लाइसीन मेथिल ट्रांसफरेज 2डी हेड एंड नेक कैंसर में इम्यून रिस्पॉन्स और मेटास्टेसिस को नियंत्रित करता है

भूमिका/उद्देश्य: हेड और नेक स्क्वैमस कार्सिनोमा (HNSC) में सबसे अधिक बार बदले जाने वाले एपिजेनेटिक मोडिफायर में से एक हिस्टोन मेथिलट्रांसफरेज KMT2D है। KMT2D हिस्टोन H3K4 की मेथिलेशन को उत्प्रेरित करता है जो खुले क्रोमैटिन और लक्षित जीनों की सक्रियता का परिणाम बनता है। ट्यूमर से संबंद्ध मैक्रोफेज (TAMs) कैंसर के विकास को T लिम्फोसाइट थकावट के कारण बढ़ावा देते हैं। C-C मोटिफ केमोकिन लिगैंड 2 (CCL2) एक शक्तिशाली TAM केमो‍टैक्टिक फैक्टर है। HNSC में, TAMs का संबंध प्रतिकूल रोगी परिणामों और मेटास्टेसिस से है। इस अध्ययन का उद्देश्य HNSC में KMT2D की भूमिका को आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किए गए इन विवो मॉडलों का उपयोग करके निर्धारित करना था। सामग्री और विधियाँ: मानव HNSC में लिम्फ नोड मेटास्टेसिस के साथ KMT2D प्रोटीन अभिव्यक्ति का सहसंबंध इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री का उपयोग करके किया गया। HNSC के आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किए गए KMT2D और CCL2 नॉकआउट मॉडल इन विवो बनाए गए। HNSC को qRT-PCR, हिस्टोपैथोलॉजी और इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री/इम्यूनोफ्लोरेसेंस माइक्रोस्कोपी का उपयोग करके विशेषता दी गई। हमने मानव HNSC लाइनों की वृद्धि और प्रवासन पर KMT2D अभिव्यक्ति के प्रभावों का भी विश्लेषण किया। KMT2D द्वारा CCL2 जीन के नियमन का वर्णन क्रोमैटिन इम्यूनोप्रिसिपिटेशन-सीक्वेंसिंग परीक्षा की मदद से किया गया। परिणाम: उच्च KMT2D अभिव्यक्ति वाले मानव HNSC मामलों में लिम्फ नोड मेटास्टेसिस में काफी वृद्धि देखी गई। हमारे आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किए गए मॉडल में KMT2D की कम अभिव्यक्ति ने कम लिम्फ नोड मेटास्टेसिस, अधिक समय अंतराल और धीमी ट्यूमर वृद्धि के साथ सहसंबंधित किया। KMT2D की कमी वाले HNSC में CCL2 की अभिव्यक्ति कम थी, जो एक कम TAM जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर के साथ सहसंबंधित थी। जीनोम प्रयोगों ने प्रदर्शित किया कि KMT2D सीधे CCL2 जीन को लक्षित करता है। CCL2-नल HNSC का एक नया आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किया गया इन विवो मॉडल बनाया गया, जिसने KMT2D की कमी के फेनोटाइप को दोहराया और T लिम्फोसाइट थकावट हस्ताक्षर में कमी दिखाई। निष्कर्ष: KMT2D CCL2-प्रदित इम्यून रिस्पॉन्स और HNSC में मेटास्टेसिस को नियंत्रित करता है।