RIPK1 डेथ डोमेन ZBP1 और TRIF द्वारा मध्यस्थ सेल मौत और सूजन को रोकता है

RIPK1 एक बहु-कार्यात्मक किनेज है जो सेल मौत और सूजन को नियंत्रित करता है और सूजनजनक रोगों की रोगजनन में शामिल किया गया है। RIPK1 अपोप्टोसिस और नेक्रोप्टोसिस को बढ़ावा देने या रोकने के लिए किनेज-निर्भर और किनेज-स्वतंत्र तरीके से कार्य करता है, लेकिन इसके आधारभूत तंत्र स्पष्ट रूप से समझे नहीं गए हैं। यहाँ, हम दिखाते हैं कि एक उत्परिवर्तन (R588E) जो RIPK1 डेथ डोमेन (DD) को बाधित करता है, ZBP1-मध्यस्थ नेक्रोप्टोसिस से प्रेरित प्रसवोत्तर लेथलिटी का कारण बना। इसके अतिरिक्त, इन चूहों में प्रसवोत्तर सूजन रोगविज्ञान विकसित हुआ, जो नेक्रोप्टोसिस-स्वतंत्र TNFR1, TRADD, और TRIF संवहन द्वारा मध्यस्थ था, आंशिक रूप से RIPK3 की आवश्यकता थी। हमारे जैव रासायनिक तात्त्विक अध्ययन ने प्रकट किया कि ZBP1- और TRIF-मध्यस्थ RIPK3 की सक्रियता के लिए RIPK1 किनेज क्रिया की आवश्यकता होती है, लेकिन Ripk1R588E/R588E कोशिकाओं में नहीं, इस का मतलब है कि RIPK1 का DD-निर्भर ओलिगोमराइजेशन और इसका FADD के साथ संवाद ZBP1 और TRIF द्वारा RIPK3 की सक्रियता के तंत्र को निर्धारित करता है। समग्रतः, ये निष्कर्ष DD-निर्भर RIPK1 संवहन की एक महत्वपूर्ण शरीरक्रिया भूमिका को प्रकट करते हैं जो ऊतक समतुल्यता और सूजन के नियंत्रण के लिए महत्वपूर्ण है।