सारांश CT158: रिलेप्स, रिफ्रेक्टरी और ट्रांसक्रिप्शनली एडिक्टेड सॉलिड ट्यूमर्स में CDK9 इनहिबिटर KB-0742 का डोज़ बढ़ाने और कोहोर्ट विस्तार अध्ययन

सारांश पृष्ठभूमि MYC ट्रांसक्रिप्शनल डीरोगुलेशन कैंसर की एक विशेषता है और खराब नैदानिक परिणामों से जुड़ा हुआ है। MYC डीरोगुलेटेड सॉलिड ट्यूमर्स, जिसमें नॉन-स्क्वैमस सेल (NSCLC), स्मॉल सेल लंग कैंसर (SCLC), ट्रिपल निगेटिव ब्रेस्ट कैंसर (TNBC), और ओवेरियन कैंसर शामिल हैं, उनकी आक्रामकता और बार-बार रिलेप्स के लिए जाने जाते हैं। NSCLC (n= 20, 470), SCLC (n=1, 517), TNBC (n=2, 576) और ओवेरियन कैंसर (n=1, 667) को शामिल करते हुए एक वास्तविक दुनिया के सॉलिड ट्यूमर कोहोर्ट का विश्लेषण MYC परिवार के ओवरएक्सप्रेशन और/या जीनोमिक एम्प्लिफिकेशन को 47% से 87% मरीजों में प्रदर्शित किया। हालाँकि MYC को ड्रग करना कठिन है, लेकिन इसके सहकारियों को लक्ष्य बनाना MYC ऑनकोजेनिक गतिविधि को रोकने के लिए एक आकर्षक रणनीति के रूप में उभरा है। साइकलिन-निर्भर कीनाज़ 9 (CDK9), एक MYC सहकारी, ऑनकोजेनिक MYC अभिव्यक्ति और गतिविधि का एक महत्वपूर्ण नियामक है। KB-0742 एक शक्तिशाली, चयनात्मक और मौखिक रूप से बायोअवतर्ड CDK9 इनहिबिटर है जिसकी प्लाज्मा आधी आयु लंबी है। KB-0742 का वर्तमान में उन्नत सॉलिड ट्यूमर्स (NCT04718675) में एक चल रहे चरण 1/2 अध्ययन में मूल्यांकन किया जा रहा है। विधियाँ चरण 1/2 अध्ययन दो भागों में Conduct किया जा रहा है: डोज़ बढ़ाना और डोज़ विस्तार। भाग 1 डोज़ बढ़ाने में रिलेप्स या रिफ्रेक्टरी सॉलिड ट्यूमर्स वाले मरीज शामिल हैं। भाग 2 डोज़ विस्तार में सॉलिड ट्यूमर्स वाले मरीज शामिल हैं जिनमें MYC ओवरएक्सप्रेशन की उच्च प्रचलन होती है, जिसमें ओवेरियन कैंसर, NSCLC, TNBC और SCLC शामिल हैं। KB-0742 को 28-दिन के चक्रों में प्रतिदिन मौखिक रूप से 3 लगातार दिनों के लिए डोज़ दिया जाता है उसके बाद 4 दिन की छुट्टी दी जाती है, जब तक कि अस्वीकार्य विषाक्तता या रोग प्रगति न हो। पात्रता मापदंडों में आयु 18 वर्ष, स्वीकार्य अंग कार्य और ECOG PS 2 शामिल हैं। अध्ययन में शामिल होने के लिए 170 मरीजों का योजना बनाई गई है। प्राथमिक उद्देश्य औषधीय गुण विज्ञान (PK), औषधीय चिकित्सिकी (PD), सुरक्षा, सहनशीलता, और प्रारंभिक एंटी-ट्यूमर गतिविधि का मूल्यांकन करना है जिसका लक्ष्य अधिकतम सहनशील मात्रा (MTD) की पहचान करना है। प्लाज्मा PK मापदंडों में Cmax, tmax, AUC0-last, संचय अनुपात (Racc) और t1/2 शामिल हैं। सुरक्षा डेटा का मूल्यांकन राष्ट्रीय कैंसर संस्थान सामान्य शब्दावली मानदंडों (NCI-CTCAE) v5.0 के अनुसार किया जाएगा। RP2D को प्रतिферल ब्लड मोनोन्यूक्लियर्स सेल्स में CDK9 सब्सट्रेट सरीन 2 पर फॉस्फोरिलेशन का मूल्यांकन करने वाले परीक्षणों का उपयोग करके PD द्वारा सूचित किया गया है और CDK9-प्रतिक्रिया करने वाले जीन अभिव्यक्ति। रेडियोग्राफ़िक ट्यूमर प्रतिक्रिया को RECIST 1.1 मानदंडों का उपयोग करके आंका जाता है। अन्वेषणात्मक उद्देश्य में ट्यूमर ऊतक में KB-0742 PD का मूल्यांकन और उपचार-संबंधित जीनोमिक, ट्रांसक्रिप्टोमिक, और प्रोटियोमिक परिवर्तनों की प्रोफाइलिंग शामिल है। अध्ययन योजना के अनुसार निरंतर है; अगला डेटा विश्लेषण 2024 में होगा। उद्धरण प्रारूप: मिगुएल विल्लालोना कैलरो, मार्क एगुलनिक, मोनिका मीटा, आलिन मीटा, نوह फेडरमैन, ड्रयू रसको, डेविड स्पिगल, जिया लुओ, ग्लेन हन्ना, ग्रेगरी कोट, मोहम्मद ए. सालकेनी, रश्मि चुघ, नटराज आर. अम्मक्कनवार, सतीश ए. शाह, अमोल राव, कमलेश कुमार सांखला, रिचर्ड ई. कटलर, ट्रेसा हूड, लुईस कार्वाजल, क्रिस्टल मैकेन्ज़ी, चार्ल्स लिन, जॉर्ज डायमार्टिनो, एलिजाबेथ ए. ओलेक, ब्रायन वैन टाइन। रिलेप्स, रिफ्रेक्टरी और ट्रांसक्रिप्शनली एडिक्टेड सॉलिड ट्यूमर्स में CDK9 इनहिबिटर KB-0742 का डोज़ बढ़ाने और कोहोर्ट विस्तार अध्ययन सारांश। इन: अमेरिका कैंसर अनुसंधान संघ की वार्षिक बैठक 2024 के कार्यपत्र; भाग 2 (लेट-ब्रेकिंग, नैदानिक परीक्षण, और आमंत्रित सारांश); 2024 अप्रैल 5-10; सैन डिएगो, CA। फिलाडेल्फिया (PA): AACR; कैंसर अनुसंधान 2024;84 (7Suppl): सारांश संख्या CT158।