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संक्षेप: नई निदान किए गए ग्लियोब्लास्टोमा (GBM) रोगियों के लिए मध्य सरवाइव टाइम 15 महीने है, जो बेहतर उपचारों की आवश्यकता को उजागर करता है। नई निदान किए गए और पुनः प्रकट GBM के लिए वर्तमान उपचार में ट्यूमर रिसेक्शन और कीमोरेडिएशन थेरेपी शामिल है। इम्यूनसप्रेसिव ट्यूमर माइक्रोएनवायरमेंट (TME) GBM के उपचार में एक केंद्रीय बाधा है। NK कोशिका और CD8+ T कोशिका के अव्यवस्थित होने के कारण इम्यून चेकपॉइंट ब्लॉकडे (ICB) जैसे इम्यूनotherapie के साथ प्रभाविता में कमी आती है। हमारा प्रयोगशाला एक ऐसा तरीका अपना रहा है, जिससे ट्यूमर में घुसपैठ करने वाली लिम्फोसाइटों को बढ़ावा दिया जा सके, जो कि एंटी-वायरल cGAS-STING रास्ते का लाभ उठाकर है। कोशिकीय डबल स्ट्रैंडेड DNA द्वारा cGAS सक्रियण के बाद, TBK1 काइनेज फॉस्फोरिलेट होता है, जो एक बाद के प्रकार I इंटरफेरॉन (IFN) प्रतिक्रिया को शुरू करता है और इम्यून कोशिकाओं की भर्ती करने के लिए। यह रास्ता कई कैंसर प्रकारों में इम्यून सक्रियण से बचने के लिए सामान्यतः परिवर्तित होता है। हमारे प्रयोगशाला ने इम्यूनोकंपे्टेंट GBM चूहा मॉडलों में STING आगोनिस्ट उपचार से सरवाइव लाभ दिखाए हैं। हमने एंडोथेलियल कोशिकाओं में मजबूत STING स्थानीयकरण भी दिखाया है, जिससे एंटी-ट्यूमर प्रभावकारिता के लिए संभावित उपचार लक्ष्य के रूप में इन कोशिकाओं की भूमिका का संकेत मिलता है। यहाँ हमने GBM चिकित्सा में STING आगोनिस्ट्स के प्रभावों को मध्यस्थ करने में ट्यूमर संवहनीकी की संभावित भूमिका की जांच की। हमने in vitro में STING आगोनिस्ट उपचार के तहत CXCL10, IFN-β, और RANTES के बढ़े हुए स्राव के माध्यम से मस्तिष्क की एंडोथेलियल कोशिका लाइनों में मज़बूत cGAS-STING सक्रियण दिखाया है। वेस्टर्न ब्लॉटिंग से भी यह इलाज के खिलाफ प्रतिक्रिया में मार्ग की सक्रियता दिखाता है, जो कि फॉस्फो-TBK1 स्तरों में वृद्धि के द्वारा होता है। सक्रियण को मैंगनीज द्वारा और तेज किया गया। मस्तिष्क की एंडोथेलियल कोशिकाओं में STING सक्रियण के प्रभावों की बारीकी से जांच करने के लिए, हमने RNA अनुक्रमण किया। इससे दवा के cGAS-STING सक्रियण के जवाब में 262 भिन्न रूप से व्यक्त जीन दिखाए गए, जिनमें से 183 को बढ़ाया गया। शीर्ष जीन ऑंटोलॉजी शब्द समृद्ध प्रकार I इंटरफेरॉन सिग्नलिंग मार्ग, वायरस के खिलाफ रक्षा प्रतिक्रिया, और MHC श्रेणी I के माध्यम से बाह्य पेप्टाइड एंटीजन की एंटीजन प्रोसेसिंग और प्रेजेंटेशन शामिल हैं। इसके अतिरिक्त, तंग जंक्शन प्रोटीन क्लॉडिन 5 की जीन अभिव्यक्ति भी बढ़ गई थी। हमने सक्रियण के जवाब में विभिन्नता बढ़ाई हुई प्रतिरोध भी दिखायी है, जो कि ट्रांसएंडोथेलियल इलेक्ट्रिकल प्रतिरोध (TEER) परीक्षणों के माध्यम से है। इन परिणामों को मिलाकर, यह संकेत करता है कि एंडोथेलियल कोशिकाओं में cGAS-STING सक्रियण तंग जंक्शन पुनर्निर्माण के साथ-साथ इम्यूनमोडुलेटरी परिवर्तनों की ओर ले जाता है, जो कि बैरियर फंक्शन और इम्यून कोशिका इंटरएक्शन में एंडोथेलियल कोशिकाओं की भूमिकाएँ को संदर्भित करता है। हमारे प्रयोगशाला में वर्तमान शोध इन परिवर्तनों के पीछे के तंत्रों को स्पष्ट करने पर केंद्रित है। हमारा लक्ष्य ऐसे फायदेमंद एंडोथेलियल कोशिका परिवर्तनों की पहचान करना है जो एंटी-ट्यूमर इम्यूनिटी को बढ़ावा देते हैं ताकि भविष्य की उपचार रणनीतियों को सूचित किया जा सके। हम वर्तमान में अध्ययन कर रहे हैं जिसे बताने पर ध्यान केंद्रित किया गया है कि एंडोथेलियल कोशिकाओं में cGAS-STING सक्रियण STING आगोनिस्ट उपचार की प्रभाविता के लिए महत्वपूर्ण है। उद्धरण प्रारूप: आंद्रिया श्मिट, सैंड्रा रेम्सन, फिलिप्पा वॉन-बॉकेयर, जॉर्ज एल. जिमेनेज़-मासियास, प्रवीण श्रीनिवासन, मैक्सिमिलियन पिन्हो-श्वेरमैन, सीन लॉव्लर। मस्तिष्क से व्युत्पन्न एंडोथेलियल कोशिकाएं cGAS-STING द्वारा संचालित एंटी-ट्यूमर प्रभावकारिता के एक मध्यस्थ के रूप में ग्लियोब्लास्टोमा संक्षेप में। अमेरिका कैंसर अनुसंधान संघ की वार्षिक बैठक 2024 में: भाग 1 (सामान्य संक्षेप); 2024 अप्रैल 5-10; सैन डिएगो, CA। फिलाडेल्फिया (PA): AACR; कैंसर अनुसंधान 2024;84 (6Suppl): संक्षेप संख्या 2457।
श्मिट एट अल. (शुक्रवार,) ने इस प्रश्न का अध्ययन किया।