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सारांश: प्रभावी एंटी-कैंसर लक्षित चिकित्सा के लिए अधिग्रहित औषधि प्रतिरोध एक अनसुलझी नैदानिक समस्या बनी हुई है। हालांकि अधिग्रहित औषधि प्रतिरोध के कई चालक पहचाने गए हैं, लेकिन उपचार के दौरान ट्यूमर विकास को आकार देने वाले अंतर्निहित आणविक तंत्र पूरी तरह से समझे नहीं गए हैं। हमने हाल ही में यह प्रदर्शित किया कि क्लिनिक में सामान्यतः प्रयुक्त फेफड़ों के कैंसर के लक्षित उपचार साईटिडिन डिएमिनेज APOBEC3A (A3A) की अभिव्यक्ति को प्रेरित करते हैं, जो उपचार के दौरान दवा सहिष्णु कैंसर कोशिकाओं में स्थायी उत्परिवर्तन का कारण बनता है। जीन विलोपन द्वारा उपचार-प्रेरित A3A उत्परिवर्तन को रोकने से क्रोमोसोमल विषमतावाले घटनाओं में कमी आई और दवा प्रतिरोध के उदय में देरी हुई। इस प्रकार, A3A का अवरोध अधिग्रहित प्रतिरोध को रोकने के लिए एक संभावित चिकित्सा रणनीति का प्रतिनिधित्व कर सकता है। A3A के नियंत्रण तंत्र को समझने से A3A उत्परिवर्तन को रोकने के लिए वैकल्पिक दृष्टिकोण प्रदान कर सकते हैं। एक पैनल ड्रग स्क्रीन का उपयोग करते हुए, हमने पाया कि DNA मेथाइल ट्रांसफरेज (DNMT) अवरोधक गैर-छोटे सेल फेफड़े के कैंसर कोशिकाओं में A3A को उल्लेखनीय रूप से प्रेरित करता है। RNA-seq प्रोफाइलिंग से पता चला कि लक्षित चिकित्सा के साथ-साथ DNMT अवरोधक उपचार ने दवा सहिष्णु शेष कोशिकाओं में अलग वर्गों के गैर-कोडिंग दोहराव वाले RNA तत्वों, जिसमें अंतर्जात रेट्रोवायरस (ERVs) शामिल हैं, की अभिव्यक्ति को सक्रिय किया। बाहरी न्यूक्लिक एसिड के परिचय द्वारा अंतःकोशीय विषाणु संवेदन पथों को सक्रिय करने से A3A की अभिव्यक्ति उत्तेजित हुई। जबकि पार्श्विक कारक NFkB लक्षित चिकित्सा के द्वारा तीव्रता से सक्रिय किया गया था, TBK1-IRF3 सिग्नलिंग बाद के समय बिंदुओं पर सक्रिय हुआ। ये निष्कर्ष सुझाव देते हैं कि ERVs का पुनः सक्रियण A3A उत्परिवर्तनकारी गतिविधि और लक्षित चिकित्सा के दौरान ट्यूमर विकास के पीछे हो सकता है। उद्धरण प्रारूप: हिडेको इज़ोज़ाकी, रेमिन सख्तेमानी, नवीद निकपूर, सुसान्ना मुनरो, माइकल लॉरेंस, एरोन हाटा। APOBEC3A गैर छोटे सेल फेफड़े के कैंसर में ERVs के सक्रियण के माध्यम से ट्यूमर विकास को प्रेरित करता है सारांश।: अमेरिकन एसोसिएशन फॉर कैंसर रिसर्च वार्षिक बैठक 2024 के कार्यपत्र; भाग 1 (सामान्य सारांश); 2024 अप्रैल 5-10; सैन डिएगो, CA। फिलाडेल्फिया (PA): AACR; कैंसर रिसर्च 2024;84 (6Suppl): सारांश क्रमांक 3289।
इज़ोज़ाकी एट अल। (शुक्रवार,) ने इस प्रश्न का अध्ययन किया।