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सारांश मल्टीपल मायलोमा (एमएम), जो हड्डी के मज्जा में दुर्भावनापूर्ण प्लाज्मा कोशिकाओं के क्लोनल संचय द्वारा पहचाना जाता है, रक्तजनित कैंसरों में द्वितीय सबसे प्रचलित है। उभरती हुई चिकित्साओं के बावजूद, एमएम एक अचिकित्सित रोग बना हुआ है, और पुनरावृत्ति और/या उपचार प्रतिरोधी रोग (RRMM) वाले रोगियों का 5-वर्ष कुल जीवनकाल 56% है। इसलिए, सुरक्षित और प्रभावी नवोन्मेषी दृष्टिकोण आवश्यक हैं। GPRC5D (जी प्रोटीन-कप्ल्ड रिसेप्टर क्लास सी ग्रुप 5 मेम्बर डी) एक अनाथ GPCR प्रोटीन है जो केराटिन संश्लेषण में शामिल है और स्वस्थ ऊतकों में इसकी सीमित अभिव्यक्ति होती है। एमएम रोगियों में GPRC5D की अभिव्यक्ति बहुत उच्च प्रचलन पर होती है और यह ट्यूमर कोशिकाओं पर मानक देखभाल एजेंट जैसे एंटी-CD38 या BCMA-लक्षित चिकित्साओं के बाद भी बनी रहती है। प्राकृतिक किलर (NK) कोशिकाओं की ट्यूमर कोशिकाओं को मारने की क्षमता, बिना अन्य कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाए, और टी-कोशिका आधारित थेरपी की तुलना में न्यूनतम सूजनकारी साइटोकाइन रिलीज़ उत्पन्न करने की योग्यता, NK कोशिकाओं को सुरक्षित और प्रभावी उपचार के लिए आदर्श बनाती है। Sarclisa® की तरह, NK कोशिकाओं को जोड़ने वाली और एन्टीबॉडी-डिपेंडेंट सेल-मेडिएटेड साइटोटॉक्सिसिटी (ADCC) तंत्र के माध्यम से ट्यूमर कोशिका हत्या करने वाली अन्य थेरपीज ने क्लिनिक में प्रभावकारिता दिखाई है। यहाँ हम एक नवीन एंटी-GPRC5D एंटीबॉडी के डिजाइन, प्रीक्लीनिकल वर्णन और विकास की रिपोर्ट करते हैं जो एमएम कोशिकाओं के खिलाफ शक्तिशाली साइटोटॉक्सिक गतिविधि उत्पन्न करती है। SAR446523 एक IgG1-आधारित एंटीबॉडी है जिसमें बेहतर ADCC क्रिया के लिए इंजीनियर्ड Fc डोमेन है और यह ट्यूमरल प्लाज्मा कोशिकाओं पर मानव GPRC5D को लक्षित करती है। SAR446523 ने GPRC5D लक्ष्य के प्रति उच्च सत्त्वता और CD16a रिसेप्टर के उच्च और निम्न सत्त्वता वाले FCGR3A-158V और 158F प्रकारों के लिए बढ़ी हुई सत्त्वता प्रदर्शित की। SAR446523 की ADCC प्रेरित करने की क्षमता का मूल्यांकन वीट्रो में किया गया, विभिन्न स्तरों (कम, मध्यम और उच्च) के GPRC5D अभिव्यक्ति वाले एमएम सेल लाइनों के समूह में। SAR446523 ने सभी परीक्षण की गई सेल लाइनों के खिलाफ (पिकोमोलर रेंज में) मजबूत प्रभावकारिता दिखाई, भले ही GPRC5D का स्तर कोई भी हो। इसके अतिरिक्त, SAR446523 ने एक क्लिनिकल बेंचमार्क कंपाउंड की तुलना में अधिक साइटोटॉक्सिक गतिविधि उत्पन्न की। इस एंटी-ट्यूमर गतिविधि के साथ बहुत कम IL-6, TNFα और IFNγ प्रदाहकारी साइटोकाइनों की रिलीज़ जुड़ी हुई थी, जो CD3xGPRC5D T-सेल एंगेजर की तुलना में इन विट्रो इंसान के परिफेरल ब्लड मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (PBMC) में GPRC5D सकारात्मक कोशिकाओं की उपस्थिति में बहुत कम थी। अतिरिक्त रूप से, SAR446523 की इन vivo एंटी-ट्यूमर गतिविधि का अध्ययन एक NK मानवीकृत NOG huIL15 ट्रांसजेनिक माउस मॉडल में किया गया जिसमें फैले हुए एमएम कोशिकाएं थीं। SAR446523 ने मजबूत एंटीट्यूमर प्रभाव दिखाया और माउस के जीवनकाल में महत्वपूर्ण सुधार किया। ये डेटा इस नवीन एंटी-GPRC5D एंटीबॉडी की शक्तिशाली एंटी-ट्यूमर गतिविधि और अनुकूल सुरक्षा प्रोफ़ाइल को दर्शाते हैं, जो RRMM रोगियों के लिए SAR446523 को एक आशाजनक थेरपी बनाते हैं और इसके क्लीनिकल विकास का निरंतर समर्थन करते हैं। उद्धरण प्रारूप: हेलेन बोनोवक्स, एलिज़ाबेथ रेमी, थेओ पिजेट, सोफी बुवियर, क्लर्वी डेसरुमॉ, लॉरेंट बैसिनेट, सेलीन निकोलाज़ी, पौलीन रेटमैन, ज़ांद्रा क्लिपेल, मार्को मेलोनी, मारीएल्ली चिरोन, एंजेला विरोन-ओडोस। प्री-क्लीनिकल विकास एक नवीन एंटी-GPRC5D की जो मल्टीपल मायलोमा के लिए एन्हांस्ड ADCC के माध्यम से शक्तिशाली एंटी-ट्यूमर प्रभाव उत्पन्न करती है, सारांश। अमेरिकन एसोसिएशन फॉर कैंसर रिसर्च वार्षिक बैठक 2024; भाग 1 (नियमित सारांश); 2024 अप्रैल 5-10; सैन डिएगो, CA में। फिलाडेल्फिया (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): सारांश संख्या 2727।
बोनोवक्स एट अल। (शुक्रवार,) ने इस प्रश्न का अध्ययन किया।