Summary: Background: Driver alterations influence lung cancer management and vary among ethnicities. Patients from Latin America remain underrepresented in genomic studies. We characterized the molecular and ancestry profiles of Brazilian patients with lung cancer using real-world data and evaluated associations with clinicopathological features. Methods: We retrospectively analyzed 1131 patients with lung cancer from a referral center, using DNA/RNA-based Next-generation Sequencing (NGS), immunohistochemistry, and ancestry-informative markers to assess molecular profiles and associate them with clinical features. Findings: Oncogenic alterations were detected in 988 (88%) of patients, mainly at TP53 (Tumor Protein p53) 656 (58%), KRAS (Kirsten Rat Sarcoma Viral) 289 (25.6%), and EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) 228 (20.6%) genes. TP53 mutations were associated with former smoking (OR: 2.04, 95% CI: 1.43–2.90), current smoking (OR: 3.79, 95% CI: 2.65–5.41), central nervous system (CNS) metastases (OR: 1.75, 95% CI: 1.18–2.58), and higher African ancestry (OR: 1.53, 95% CI: 1.08–2.18). KRAS mutations were associated with former smoking (OR: 6.47, 95% CI: 3.59–11.68) and current smoking (OR: 7.42, 4.13–13.31). EGFR mutations were associated with never smoking (OR: 12.87, 95% CI 7.12–23.2). Worse cancer-specific survival was observed among patients who currently smoke (HR: 1.38, 95% CI: 1.07–1.78), with poor performance status (HR: 1.99, 1.64–2.41), and those with CNS metastases (HR: 6.38, 4.80–8.47). In patients with TP53 mutations, treatment with chemotherapy was associated with longer survival (15.0 vs. 2.0 months; log-rank p < 0.0001). In the subset of patients harboring EGFR mutations and treated with targeted inhibitors, TP53 co-mutations were associated with shorter cancer-specific survival (24.0 vs. 61.0 months; log-rank p = 0.003). Interpretation: Most Brazilian patients with lung cancer harbor actionable genomic alterations. TP53 status is prognostically relevant, including in the EGFR-mutant disease, and should be routinely incorporated. It provides region-specific evidence to inform equitable access to molecular diagnostics and targeted therapies in Latin America. Funding: Public Ministry of Labor Campinas (Research, Prevention, and Education of Occupational Cancer—15th zone, Campinas, Brazil), PRONON—PRONON/MS (Abordagens móveis e de tecnologia para prevenção primária e secundária de câncer—NUP: 25000.015000/2019-53), and Barretos Cancer Hospital. Sumário: Contexto: Alterações oncogênicas clinicamente relevantes influenciam o manejo de pacientes com câncer de pulmão e variam entre grupos étnicos. Pacientes da América Latina permanecem sub-representados em estudos genômicos. Caracterizamos os perfis moleculares e de ancestralidade de pacientes com câncer de pulmão atendidos no Brasil, em um contexto de dados de mundo real, e avaliamos suas associações com características clinicopatológicas e desfechos. Métodos: Realizamos um estudo retrospectivo incluindo 1.131 pacientes diagnosticados com câncer de pulmão em um centro de referência. O perfil molecular foi avaliado por sequenciamento de nova geração (NGS) baseado em DNA/RNA, imuno-histoquímica e marcadores informativos de ancestralidade. Foram analisadas associações entre alterações genômicas, variáveis clínicas e sobrevida específica por câncer. Resultados: Alterações oncogênicas foram identificadas em 988 (88%) pacientes, principalmente nos genes TP53 656 (58%), KRAS 289 (25.6%) e EGFR 228 (20.6%). Mutações em TP53 foram mais frequentes em pacientes ex-tabagistas (OR: 2.04, IC 95% 1.43–2.90) e tabagistas atuais (OR: 3.79, IC 95% 2.65–5.41), naqueles com metástases no sistema nervoso central (SNC) (OR: 1.75, IC 95% 1.18–2.58) e em pacientes com maior ancestralidade africana (OR: 1.53, IC 95% 1.08–2.18). Mutações em KRAS foram mais frequentes em pacientes ex-tabagistas (OR: 6.47, IC 95% 3.59–11.68) e tabagistas atuais (OR: 7.42, IC 95% 4.13–13.31). Mutações em EGFR foram mais frequentes em pacientes que nunca fumaram (OR: 12.87, IC 95% 7.12–23.2). Menor sobrevida específica por câncer foi observada em pacientes tabagistas atuais (HR: 1.38, IC 95% 1.07–1.78), com pior desempenho funcional (HR: 1.99, IC 95% 1.64–2.41) e com metástases no SNC (HR: 6.38, IC 95% 4.80–8.47). Entre pacientes com mutações em TP53, o tratamento com quimioterapia associou-se a maior sobrevida (15.0 vs. 2.0 meses; p < 0.0001). No subgrupo de pacientes com mutações em EGFR tratados com inibidores alvo-moleculares, a presença concomitante de mutações em TP53 associou-se a menor sobrevida específica por câncer (24.0 vs. 61.0 meses; p = 0.003). Interpretação: A maioria dos pacientes com câncer de pulmão atendidos no Brasil apresenta alterações genômicas acionáveis. O status de TP53 tem relevância prognóstica, inclusive entre pacientes com mutações em EGFR, e deve ser incorporado à prática clínica. Estes achados fornecem evidências regionais para apoiar estratégias de ampliação do acesso equitativo ao diagnóstico molecular e às terapias-alvo na América Latina.
Cavagna et al. (Wed,) studied this question.