संक्षेप परिचय: HLX22 एक नवीन एंटी-HER2 एंटीबॉडी है जो HER2 उपडोमेन IV पर एक अद्वितीय स्थल से बंधती है, जो trastuzumab से भिन्न है। जब इसे HLX02 (एक trastuzumab बायोसिमिलर) के साथ जोड़ा जाता है, तो HLX22 HER2 होमोडाइमर्स और HER2/EGFR हेटेरोडाइमर्स का आंतरिककरण बढ़ाता है, जिससे कोशिका विभाजन संकेतों में कमी आती है। यह संयोजन HLX02 और HLX11 (एक pertuzumab बायोसिमिलर) की तुलना में इन विट्रो और इन विज़ो दोनों में अधिक मजबूत एंटीट्यूमर प्रभाव दिखाता है। HLX22 और HLX02 के बंधन स्थलों के आधार पर, हमने एक बायपाराटोपिक एंटीबॉडी-ड्रग संयुग्म (ADC) विकसित किया जिसमें एक प्रभावी, कम विषाक्तता वाला लोड होता है, जो उच्च खुराक और बेहतर रिसेप्टर कवरेज की अनुमति देता है, जिससे ट्यूमर कोशिका को मारने में सुधार होता है। विधियाँ: HER2xHER2 बायपाराटोपिक ADC की विषाक्तता का मूल्यांकन ट्यूमर कोशिका लाइनों में CellTiter-Glo (CTG) परीक्षण का उपयोग करके किया गया। ADC बंधन और आंतरिककरण को विभिन्न HER2 अभिव्यक्ति स्तरों वाली कोशिकाओं में प्रवाह साइटोमेट्री द्वारा मूल्यांकन किया गया। HER2xHER2 बायपाराटोपिक ADC की फार्माकोकाइनैटिक्स (PK) चूहों में एकल इंट्रावेनस 5 mg/kg मात्रा के बाद वर्णित की गई। बायस्टैंडर किलिंग को एंटीजन-पॉज़िटिव और -नेगेटिव (Jurkat) कोशिकाओं के सह-इंक्यूबेशन के माध्यम से मापा गया, CTG परीक्षण के माध्यम से Jurkat जीवितता को मापते हुए। HER2xHER2 बायपाराटोपिक ADC की इन विबो प्रभावशीलता का मूल्यांकन कई ज़ेनोग्राफ्ट मॉडलों (JIMT-1, BT-474 और मरीज-उपभेद ज़ेनोग्राफ्ट) में किया गया। साइनमोला कज के बंदरों में प्रारंभिक विषाक्तता का मूल्यांकन 60 mg/kg पर किया गया, जो हर तीन सप्ताह में तीन चक्रों के लिए दिया गया। परिणाम: HER2xHER2 बायपाराटोपिक ADC ने BT474 और NCI-N87 कोशिका लाइनों में KN026 (एक HER2-लक्षित बायस्ट्रेटिक एंटीबॉडी) और trastuzumab deruxtecan की तुलना में बेहतर आंतरिककरण दक्षता प्रदर्शित की। बायपाराटोपिक ADC ने विभिन्न कोशिका लाइनों में trastuzumab deruxtecan की तुलना में बेहतर एंटी-ट्यूमर प्रभावशीलता दिखाई। ADC ने विभिन्न ज़ेनोग्राफ्ट मॉडलों में एकल 6 mg/kg खुराक पर महत्वपूर्ण ट्यूमर अपघटन को प्रेरित किया, जो trastuzumab deruxtecan के साथ सीधा मुकाबला करते हुए, HER2-पॉज़िटिव (इम्युनोहिस्टोकेमिस्ट्री IHC 3+, IHC2+ और फ्लोरेसेंस इन सिचु हाइब्रिडाइजेशन FISH+), HER2-लो (IHC2+/FISH- या IHC 1+) और HER2-अल्ट्रा लो (IHC1+) मॉडलों को शामिल करता है। प्रारंभिक विषाक्तता ने साइनमोला कज के बंदरों में 60 mg/kg पर ADC की 3 खुराक के बाद अच्छी सहिष्णुता प्रदर्शित की। निष्कर्ष: हमने एक संभावित बेहतरीन HER2xHER2 नवीन बायपाराटोपिक ADC विकसित किया है जो एक बेहतर चिकित्सीय सूचकांक, एंटीबॉडी-मध्यस्थ सिग्नलिंग ब्लॉकडेड प्रदर्शित करता है। पूर्व-क्लीनिकल निष्कर्ष स्तन और गैस्ट्रिक कैंसर में नैदानिक विकास का समर्थन करते हैं, इस उम्मीद के साथ कि इस एजेंट का सुधारित चिकित्सीय सूचकांक जीवित बचने का लाभ प्रदान करता है। संदर्भ प्रारूप: गे सॉन्ग, युशी ची, पियंसोंग जियांग, रुई लियू, जिओलिंग युआन, वान-जेन यांग, वानली झांग, शिनवेई वांग, बोकी गू, कियान ज़ोउ, पेंग हुआंग, कुईचाओ क्यू, हैक्सियांग यू, फुतांग यांग, क्यूंग्यू वांग, चेन हू, जिजुन युआन। एक बेहतरीन HER2xHER2 नवीन बायपाराटोपिक एंटीबॉडी-ड्रग संयुग्म जिसका प्रभावकारी, कम विषाक्तता वाला डिज़ाइन है जो एंटीबॉडी कार्यक्षमता को अधिकतम करता है। इन: अमेरिका कैंसर अनुसंधान संघ की वार्षिक बैठक 2026; भाग 1 (नियमित संक्षेप); 2026 अप्रैल 17-22; सैन डिएगो, CA। फिलाडेल्फिया (PA): AACR; कैंसर रिस 2026;86(7 उप-संलग्न):संक्षेप संख्या 4395।
सॉन्ग एट अल। (शुक्र,) ने इस प्रश्न का अध्ययन किया।