PRMT7 को लक्षित करने से MHC-I अपरेगुलेशन के माध्यम से एंटी-AML इम्युनिटी बढ़ती है

एब्स्ट्रैक्ट: प्रोटीन आर्जिनिन मिथाइलेशन RNA स्प्लिसिंग, ट्रांसलेशन और DNA डैमेज रिपेयर सहित कई सेलुलर कार्यों को नियंत्रित करता है। प्रोटीन आर्जिनिन N-मिथाइलट्रांसफेरेज़ (PRMT) का डिसरेगुलेशन अक्सर मैलिग्नेंट हेमटोपोइजिस में देखा जाता है। PRMT7, एकमात्र टाइप III PRMT, मोनोमिथाइल आर्जिनिन (MMA) संशोधन को उत्प्रेरित करता है, लेकिन ल्यूकेमोजेनेसिस में इसकी भूमिका अस्पष्ट है। एक पूर्व जीनोम-वाइड CRISPR/Cas9 स्क्रीन के पुनः विश्लेषण से पता चला कि PRMT7 MHC-I का एक महत्वपूर्ण नेगेटिव-रेगुलेटर है, जिससे हमें यह जानने की प्रेरणा मिली कि क्या PRMT7 इनहिबिशन एंटी-AML इम्युनिटी को बढ़ावा दे सकता है। MHC-I प्रेजेंटेशन में संभावित PRMT7 कार्य का आकलन करने के लिए, हमने THP-1 और Molm13 सहित ह्यूमन AML लाइनों में PRMT7 को नॉकआउट किया और MHC-I स्तरों का आकलन किया। कंट्रोल्स की तुलना में, PRMT7 KO ने दोनों लाइनों में MHC-I एक्सप्रेशन को उल्लेखनीय रूप से अपरेगुलेट किया। हमने अपेक्षाकृत कम सांद्रता में लक्षित डिग्रेडर (PRMT7 PROTAC) के साथ एक्स-विवो उपचार के बाद दोनों सेल लाइनों में MHC-I अपरेगुलेशन भी देखा, जबकि किसी भी कंपाउंड की समान खुराक ने सामान्य हेमटोपोइएटिक स्टेम/प्रोजेनिटर (CD34+) कोशिकाओं को अप्रभावित रखा। MLL-AF9 माउस मॉडल में MHC-I डायनेमिक्स की पुष्टि करने के लिए, हमने हेमटोपोइएटिक-विशिष्ट Prmt7 KO चूहों (Prmt7fl/fl;Vav1-Cre) से एक Prmt7 KO MLL-MA9 माउस मॉडल तैयार किया और WT MLL-AF9 कोशिकाओं की तुलना में H-2Kb एक्सप्रेशन का 2-गुना अपरेगुलेशन देखा। CD8+ T सेल एक्टिवेशन में MHC-I की महत्वपूर्ण भूमिका को देखते हुए, हमने आगे यह जांच की कि क्या PRMT7 डिलीशन CD8+ T सेल प्रतिक्रियाओं को बढ़ाएगा। हमने स्वस्थ दाताओं से प्राप्त सक्रिय CD8+ T कोशिकाओं के साथ सह-संवर्धित (को-कल्चर्ड) PRMT7-KO/-WT THP-1 या Molm13 कोशिकाओं में ह्यूमन T सेल किलिंग प्रभावों का मूल्यांकन किया। को-कल्चर के बाद, हमने पाया कि PRMT7 KO AML कोशिकाएं ह्यूमन T सेल-मध्यस्थता वाली किलिंग के प्रति अधिक संवेदनशील थीं। इसके अनुरूप, MA9 और सिंगेनिक सक्रिय CD8+ T कोशिकाओं के को-कल्चर मॉडल का उपयोग करते हुए PRMT7 KO म्यूरिन AML कोशिकाएं माउस T सेल-मध्यस्थता वाली किलिंग के प्रति अधिक संवेदनशील थीं। इसके अलावा, PRMT7 PROTAC प्रीट्रीटमेंट के बाद, THP1 कोशिकाओं और CD8+ T कोशिकाओं के को-कल्चर सिस्टम में THP1 कोशिकाएं ह्यूमन T कोशिकाओं द्वारा मध्यस्थता वाली किलिंग के प्रति अधिक संवेदनशील थीं। इसके बाद, यह आकलन करने के लिए कि क्या PRMT7 डिलीशन सामान्य हेमटोपोइजिस को बाधित करता है, हमने Cytek फुल-स्पेक्ट्रम फ्लो साइटोमेट्री के माध्यम से Prmt7 KO (Vav1-Cre+) बनाम Prmt7-WT (Vav1-Cre-) चूहों में कुल बोन मैरो सेल्युलैरिटी और लीनेज फ्रीक्वेंसी का विश्लेषण किया। जबकि कुल BM सेल्युलैरिटी तुलनीय थी, PRMT7 KO ने CD4+ या CD8+ T कोशिकाओं की संख्या में थोड़ी वृद्धि की। ये परिणाम संकेत देते हैं कि यद्यपि PRMT7 कार्य सामान्य हेमटोपोइजिस के लिए संभवतः अनिवार्य नहीं है, PRMT7 की अनुपस्थिति का T सेल प्रोलिफरेशन या एक्टिवेशन पर मामूली प्रभाव हो सकता है। भविष्य के अध्ययनों में, हम पुष्टि करेंगे कि क्या PRMT7 इनहिबिशन इन-विवो एंटी-ट्यूमर T सेल गतिविधि को बढ़ावा देता है, और क्या अंतर्निहित तंत्र MHC-I विनियमन के माध्यम से है। कुल मिलाकर, हमने दिखाया है कि PRMT7 डिप्लीशन या फार्माकोलॉजिकल इनहिबिशन आंशिक रूप से MHC-I को अपरेगुलेट करके T सेल कार्य को बढ़ाता है। ये निष्कर्ष बताते हैं कि PRMT7 इनहिबिटर्स को इम्यूनोथेरेपी के साथ जोड़ना AML के इम्यून-कोल्ड गुणों को दूर करने के लिए एक आशाजनक रणनीति हो सकती है। Citation Format: Shuaishuai Ge, Kaixiu Luo, Lei Zhang, Meng Liu, Xin He, Guohua Wu, Yang Li, Yadav P. Umesh, Haojie Dong, Shengli Xue, Jian Jin, Ling Li. Targeting PRMT7 elicits anti-AML immunity by promoting MHC-I expression abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 7784.