ऑर्गेनोइड्स का उपयोग करके कोलोरेक्टल कैंसर विषमता और माइक्रोबायोटा इंटरैक्शन का विश्लेषण

सारांश आंत्र माइक्रोबायोटा की संरचना और चयापचय में परिवर्तन कोलोरेक्टल कैंसर (CRC) की शुरुआत, विकास और उपचार पर प्रतिक्रिया से गहराई से जुड़े हैं, फिर भी इसके अंतर्निहित तंत्र अस्पष्ट हैं। हमने एक समेकित प्लेटफ़ॉर्म स्थापित किया जिसमें ऑर्गेनोइड बायोबैंक्स, कीटाणु-मुक्त ऑर्थोटोपिक मॉडल और माइक्रोबियल समुदाय शामिल हैं, जिससे CRC में ऑनकोजेनिक संकेत, माइक्रोबायोटा संरचना, माइक्रोबियल चयापचय और उपचार प्रतिक्रिया के बीच परस्पर क्रिया का विश्लेषण किया जा सके। हमने विभिन्न जीनोटाइप, हिस्टोलॉजिकल उपप्रकारों और ट्यूमर चरणों को शामिल करते हुए एक व्यापक म्यूरिन CRC ऑर्गेनोइड बायोबैंक तैयार किया, साथ ही रोगी-व्युत्पन्न ऑर्गेनोइड्स (PDOs) का एक पूरक संग्रह भी। जीव में माइक्रोबियल प्रभाव की जांच के लिए, हमने पहला कीटाणु-मुक्त ऑर्थोटोपिक CRC मॉडल विकसित किया, जो कीटाणु-मुक्त (GF) स्थिति में कोलोनोस्कोपी-निर्देशित ट्यूमर ऑर्गेनोइड्स के प्रत्यारोपण को सक्षम बनाता है। विशिष्ट रोगजनक-मुक्त (SPF) और GF चूहों में समानांतर प्रत्यारोपण ट्यूमर प्रगति पर माइक्रोबायोटा-निर्भर प्रभावों का सीधे मूल्यांकन संभव बनाता है। हमने ऑनकोजेनिक और जंगली प्रकार पृष्ठभूमि से स्टूल-व्युत्पन्न इन विट्रो समुदाय (SDICs) भी स्थापित किए। शारीरिक रूप से प्रासंगिक माध्यमों में अनेरोबिक खेती में, SDICs अपनी मूल चयापचय उत्पादन को संरक्षित रखते हैं, जिससे प्रत्यक्ष बैक्टीरिया-ऑर्गेनोइड सह-संस्कृति के बिना माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न मेटाबॉलाइट्स के ऑर्गेनोइड जीवनीयता और उपचार प्रतिक्रिया पर कार्यात्मक आकलन संभव होता है। SPF और GF चूहों के तुलनात्मक विश्लेषण में कार्सिनोमा ऑर्गेनोइड प्रत्यारोपण के बाद समान जीवित रहने की दर मिली, जबकि GF चूहों में एडेनोमा प्रत्यारोपण के बाद जीवित रहने की अवधि काफी बढ़ी, जो दर्शाता है कि माइक्रोबायोटा के बिना ट्यूमर वृद्धि और प्रगति धीमी हो जाती है। इस मेज़बान-माइक्रोबायोटा अंतःक्रिया को समझने के लिए, हमने SDIC-व्युत्पन्न मेटाबॉलाइट्स का विश्लेषण किया और पाया कि जंगली प्रकार के SDIC सुपरनाटेंट्स ऑनकोजेनिक SDIC की तुलना में ट्यूमर ऑर्गेनोइड जीवनीयता को कम करने में अधिक प्रभावी थे। उल्लेखनीय है कि जंगली प्रकार के SDIC मेटाबॉलाइट्स ने ट्यूमर ऑर्गेनोइड को रेडिएशन थेरेपी के प्रति संवेदनशील भी बनाया, जो उपचार प्रतिक्रिया में माइक्रोबायोटा-जनित संशोधन को उजागर करता है। ये निष्कर्ष दर्शाते हैं कि एपिथेलियल ऑनकोजेनिक म्यूटेशन न केवल ट्यूमरजनिसिस को प्रेरित करते हैं, बल्कि आंत्र माइक्रोबायोटा को भी पुनःसंरचित करते हैं, सुरक्षा देने वाले टैक्सा को कम करते हैं और ट्यूमर-प्रोत्साहक जातियों को समृद्ध करते हैं। इसके अनुरूप, 16S rRNA और मेटाजेनोमिक विश्लेषणों ने पुष्टि की कि मेज़बान जीनोटाइप आंत्र माइक्रोबायोटा संरचना को नियंत्रित करता है। म्यूरिन मॉडलों के लिए अनुवादात्मक पुल प्रदान करने हेतु, हमने PDOs का ऑर्थोटोपिक प्रत्यारोपण किया और दिखाया कि PDOs और उनके Xenografts ने रोगी-विशिष्ट हिस्टोलॉजी, आणविक लक्षण और उपचार प्रतिक्रियाओं को विश्वसनीय रूप से दोहराया, जिससे कोलोरेक्टल कैंसर विषमता को लक्षित करने के लिए मजबूत प्रीक्लिनिकल मॉडल स्थापित हुए। ये निष्कर्ष माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न मेटाबॉलाइट्स को CRC विकास और उपचार प्रतिक्रिया के महत्वपूर्ण नियामक के रूप में पहचानते हैं, और माइक्रोबायोटा-सूचित सटीक ऑन्कोलॉजी के लिए एक मॉड्यूलर ढांचा स्थापित करते हैं। उद्धरण प्रारूप: Markus Tschurtschenthaler, Valentina Brunner, Nicholas Bodenstein, Expedito M. Diógenes, Lisa Niedermeier, Nicole A. Schmid, Miguel G. Silva, Moritz Jesinghaus, Roland Rad, Bärbel Stecher, Julius Fischer, Dieter Saur. Dissecting colorectal cancer heterogeneity and microbiota interactions using murine and patient-derived organoids abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 686.