स्टैटिन-संवेदनशील बहुचक्र मायलोमा में मेवैलोनेट पथ का उपयोग करना

स्टैटिन अवरोधक, जो हाइपरकोलेस्ट्रोलमिया को नियंत्रित करने के लिए उपयोग किए जाते हैं, हेमटोलॉजिक ट्यूमर कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को ट्रिगर करते हैं और इस प्रकार कैंसर-रोधी एजेंट के रूप में तत्काल संभावित होते हैं। तीव्र मायलोजेनेस ल्यूकेमिया और बहुचक्र मायलोमा में स्टैटिन के मूल्यांकन ने दिखाया है कि स्टैटिन की प्रभावकारिता मिश्रित है, केवल ट्यूमर कोशिकाओं का एक उपसमुच्चय अत्यधिक प्रतिक्रियाशील है। हमारा लक्ष्य स्टैटिन-संवेदनशील और -असंवेदनशील मायलोमा कोशिकाओं की आणविक विशेषताओं को अलग करना और संभावित भविष्यवाणी मार्करों में अंतर्दृष्टि प्राप्त करना था। हम दिखाते हैं कि मेवैलोनेट पथ का विघटन बहुचक्र मायलोमा में स्टैटिन-प्रेरित एपोप्टोसिस के प्रति संवेदनशीलता का एक महत्वपूर्ण निर्धारण है। संवेदनशील कोशिकाओं में, स्टैटिन के संपर्क पर क्लासिक फीडबैक प्रतिक्रिया खो जाती है। इसके परिणामस्वरूप हाइड्रॉक्सीकॉस्टाइल ग्लूटाराइल कोएंजाइम ए रेडक्टेज के 2 आइसोफार्म्स का अधूरा अप-रेगुलेशन होता है: मेवैलोनेट पथ का दर-सीमा एंजाइम और हाइड्रॉक्सीकॉस्टाइल ग्लूटाराइल कोएंजाइम ए सिंथेस 1। इन निष्कर्षों की नैदानिक उपयोगिता को सुनिश्चित करने के लिए, हम यह प्रदर्शित करते हैं कि प्राथमिक मायलोमा कोशिकाओं का एक उपसमुच्चय स्टैटिन के प्रति संवेदनशील है और मेवैलोनेट पथ के विघटन की निगरानी इन कैंसरों को अलग कर सकती है। हम यह भी दिखाते हैं कि स्टैटिन अत्यधिक प्रभावशाली और इस विघटन को धारण करने वाली कोशिकाओं का उपयोग करते हुए मायलोमा के ऑर्थोटोपिक मॉडल में अच्छी तरह से सहन किए जाते हैं। यह संवेदनशीलता का निर्धारण इन ट्यूमर कोशिकाओं पर स्टैटिन के महत्वपूर्ण चिकित्सीय सूचकांक के लिए आणविक औचित्य प्रदान करता है।