आरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर एगोनिस्ट और एंटागोनिस्ट्स की लिगैंड प्रमिस्क्युटी का साइट-निर्देशित म्यूटाजेनेसिस द्वारा खुलासा

आरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर (AhR) एक लिगैंड-निर्भर ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर है जिसे संरचनात्मक रूप से विविध रसायनों द्वारा सक्रिय किया जा सकता है। AhR लिगैंड बाइंडिंग में प्रमिस्क्युटी के लिए जिम्मेदार तंत्रों की जांच करने के लिए, हमने AhR लिगैंड-बाइंडिंग डोमेन (LBD) के भीतर म्यूटेशनों के प्रभाव को विविध AhR लिगैंड्स की गतिविधि पर निर्धारित किया। साइट-निर्देशित म्यूटाजेनेसिस ने चूहों के AhR के Ile319 और, कम बेहतर रूप से, Phe318 को l लिगैंड-चुनिंदा मॉड्यूलेशन में शामिल अमीनो एसिड के रूप में पहचाना। इन लिगैंड्स को 319 की स्थिति में AhR म्यूटेंट्स को सक्रिय करने की उनकी क्षमता के आधार पर चार अलग-अलग संरचनात्मक संबंधित समूहों में वर्गीकृत किया जा सकता है। म्यूटेशन I319K को चयनात्मक रूप से FICZ द्वारा सक्रिय किया गया और इन विट्रो और सेल कल्चर में अन्य जांच किए गए लिगैंड्स द्वारा नहीं। F318L और F318A म्यूटेशनों ने क्रमशः AhR एगोनिस्ट β-नैफ्थोफ्लैवोन और 3-मिथाइलकोलांथ्रेन का आंशिक एगोनिस्ट्स/एंटागोनिस्ट्स में परिवर्तन किया। कई म्यूटेशनों के साथ AhR में Hsp90 का बंधन घट गया और यह AhR लिगैंड-बाइंडिंग प्रमिस्क्युटी के साथ विपरीत रूप से संबंधित था। मिलकर, ये डेटा AhR LBD के भीतर ओवरलैपिंग अमीनो एसिड अवशेषों को परिभाषित करते हैं जो लिगैंड बाइंडिंग की चयनता, लिगैंड बाइंडिंग का एगोनिस्ट या एंटागोनिस्ट मोड, और hsp90 बंधन में शामिल होते हैं और AhR सक्रियकर्ताओं की लिगैंड विविधता के बारे में अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं।