ग्लाइकोजन सिंथेज किनेज-3 अवरोधन c-MYC, न्यूक्लियर फैक्टर-κB, और ग्लूकोज नियमन के माध्यम से ग्लियोमा सेल मृत्यु को प्रेरित करता है

ग्लाइकोजन सिंथेज किनेज 3 (GSK3), एक सेरीन/थreonine किनेज, पोषण और ऊर्जा संतुलन से लेकर प्रचार और एपोप्टोसिस तक विभिन्न सेलुलर प्रक्रियाओं में शामिल है। इसका ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म में क्या भूमिका है, अभी तक स्पष्ट नहीं है। हमने माइक्रोएरे विश्लेषण और GSK3 गतिविधि के छोटे अणु और आनुवंशिक अवरोधकों का उपयोग करके ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म सेल जीवित रहने के एक नियामक के रूप में GSK3 की पहचान की। इसके बाद GSK3 अवरोधन के कारण होने वाली साइटोटोक्सिसिटी के लिए जिम्मेदार आणविक तंत्रों को विघटन करने के लिए विभिन्न आणविक और आनुवंशिक दृष्टिकोणों का उपयोग किया गया। हम दिखाते हैं कि GSK3 गतिविधि के कई छोटे अणुविक अवरोधक और GSK3alpha/beta का आनुवंशिक डाउन-रेगुलेशन ग्लियोमा सेल जीवित रहने और क्लोनोजेनिसिटी को महत्वपूर्ण रूप से अवरुद्ध करते हैं। साइटोटोक्सिक प्रभावों की शक्ति GSK3alpha/beta Y276/Y216 के कमी वाले एंजाइम गतिविधि--सक्रियकरण फॉस्फोराइलेशन और GSK3alpha S21 के बढ़ते एंजाइम गतिविधि अवरोधन फॉस्फोराइलशन के साथ सीधे संबंधित है। GSK3 गतिविधि का अवरोध c-MYC सक्रियण का परिणाम होता है, जो Bax, Bim, DR4/DR5, और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-संबंधित एपोप्टोसिस-उत्तेजक लिगैंड अभिव्यक्ति और उसके बाद साइटोटोक्सिसिटी को प्रेरित करता है। इसके अतिरिक्त, GSK3 गतिविधि का डाउन-रेगुलेशन आंतरिक ग्लूकोज चयापचय में परिवर्तन का परिणाम देता है, जिससे हेक्सोकाइनेज II बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली से अलग हो जाता है और उसके परिणामस्वरूप माइटोकॉन्ड्रियल अस्थिरता होती है। अंत में, GSK3 गतिविधि का अवरोध आंतरिक न्यूक्लियर फैक्टर-कैपपाB गतिविधि में नाटकीय कमी का कारण बनता है। GSK3 गतिविधि का अवरोध विभिन्न तंत्रों के माध्यम से c-MYC-निर्भर ग्लियोमा सेल मृत्यु का परिणाम देता है, सभी जो एपोप्टोटिक पथों पर converge होते हैं। इसलिए, GSK3 ग्लियोमास के लिए एक महत्वपूर्ण चिकित्सा लक्ष्य हो सकता है। भविष्य के अध्ययन ग्लियोमास और अन्य कैंसर में GSK3 अवरोधकों और साइटोटोक्सिक एजेंटों के उचित संयोजनों को और परिभाषित करेंगे।