PIK3CA में दुर्लभ कैंसर-विशिष्ट उत्परिवर्तन कार्य के अधिग्रहण को दर्शाते हैं

PIK3CA के पंद्रह दुर्लभ कैंसर-व्युत्पन्न उत्परिवर्तन, जो फास्फेटिडाइलिनोसिटोल 3-किनेज (PI3K) के उत्प्रेरक उपअंश p110alpha के लिए जीन है, की जैविक और बायोकैमिकल गुणों के लिए परीक्षा की गई। इनमें से चौदह उत्परिवर्तन कार्य के अधिग्रहण को दर्शाते हैं: ये कुक्कुट भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट्स के लिए रैपामाइसिन-संवेदनशील ओन्कोजेनिक परिवर्तन को प्रेरित करते हैं, लगातार Akt और TOR-กลางित सिग्नलिंग को सक्रिय करते हैं, और लिपिड किनेज गतिविधि को बढ़ाते हैं। इन उत्परिवर्तनों का मानचित्रण p110alpha के आंशिक संरचनात्मक मॉडल पर तीन समूहों का सुझाव देता है, जो प्रोटीन के विभिन्न कार्यात्मक डोमेन में उनके स्थान द्वारा परिभाषित होते हैं। हम अनुमान लगाते हैं कि इन तीन समूहों में से प्रत्येक एक अलग आणविक तंत्र द्वारा PI3K कार्य का अधिग्रहण करता है। C2 डोमेन में उत्परिवर्तन इस डोमेन के सकारात्मक सतह आवेश को बढ़ाते हैं और इसलिए यह p110alpha को कोशिका झिल्लियों में भर्ती कर सकता है। हेलिकल डोमेन में उत्परिवर्तन प्रोटीन की एक सतत सतह पर मानचित्रित होते हैं और अन्य प्रोटीन के साथ अंतःक्रिया को प्रभावित कर सकते हैं। किनेज डोमेन में उत्परिवर्तन सक्रियण लूप के हिंज के पास स्थित हैं। वे सक्रियण लूप की स्थिति और गतिशीलता को बदल सकते हैं। मनमाने ढंग से प्रस्तुत उत्परिवर्तन जो कोई قابل पहचान फेनोटाइप नहीं रखते, या तो प्रोटीन के आंतरिक भाग में मानचित्रित होते हैं या उन सतही क्षेत्रों पर स्थित होते हैं जो कार्य के अधिग्रहण वाले उत्परिवर्तन वाली सतहों के विपरीत होते हैं। इंजीनियर किए गए उत्परिवर्तन जो महत्वपूर्ण सतहों पर एसिडिक या न्यूट्रल अवशेषों को बेसिक अवशेषों से बदलते हैं, कार्य का अधिग्रहण दिखाते हैं।