पॉलीइथिलीन ग्लाइकोल के साथ युग्मन करके उत्पन्न लंबे समय तक चलने वाले ग्रोथ हार्मोन

मानव ग्रोथ हार्मोन (hGH) के बढ़ते आकार के व्युत्पन्न पॉलीइथिलीन ग्लाइकोल-5000 (PEG5000) के N-हाइड्रॉक्सीसुक्सिनिमाइड एस्टर के साथ प्रतिक्रिया द्वारा उत्पन्न किए गए, जो कि 5-kDa अभिकर्ता है जो प्राथमिक अमाइनों के साथ चयनात्मक रूप से युग्मित होता है। प्रतिक्रिया की स्थिति और शुद्धीकरण प्रक्रिया को संतुलित करके, hGH व्युत्पन्नों को अलग करना संभव था जिसमें तक के सात PEG मोज़ेक शामिल थे जो स्टोक्स त्रिज्या को बदलते थे और इस प्रकार अनमॉडिफाइड हार्मोन के प्रभावी आणविक द्रव्यमान को 22 से 300 kDa तक पहुंचा देते थे। सौभाग्य से, सबसे अधिक प्रतिक्रियाशील अमाइन वे थे जो रिसेप्टर बाइंडिंग के लिए महत्वपूर्ण दो स्थलों में से किसी में नहीं थे। फिर भी, PEG संशोधनों के स्तर को बढ़ाना hGH के रिसेप्टर के लिए आदर्शता को रैखिक रूप से कम करता है और एक सेल-आधारित परीक्षण में EC50 को 1500 गुना तक बढ़ाता है। आदर्शता में कमी का अधिकांश भाग रिसेप्टर के लिए संघटन दर को धीमा करने के परिणामस्वरूप था। चूहों में hGH की निकासी दर प्रभावी आणविक वजन के विपरीत आनुपातिक थी और एक फ़िल्ट्रेशन मॉडल के साथ निकटता से मेल खाती थी। हमने इन एनालॉग्स की क्षमता का परीक्षण किया है उन्हें प्रतिदिन या हर 6 दिन हाइपोफिज़ेक्टोमाइज्ड चूहों में इंजेक्ट करके और शरीर और अंगों की वृद्धि पर प्रभाव निर्धारित करके। इन एनालॉग्स की प्रभावशीलता hGH के 5 eq PEG5000 के साथ युग्मित होने पर अधिकतम थी, और इसकी क्षमता अनमॉडिफाइड hGH की तुलना में लगभग 10 गुना बढ़ गई। ऐसे PEG-hGH व्युत्पन्न लंबे समय तक चलने वाले हाइपोथैलेमस के दैनिक इंजेक्शन के विकल्प के रूप में आशाजनक दिखते हैं। सामान्य रूप से, ये अध्ययन यह दिखाते हैं कि हार्मोन निकासी गुणों में सुधार करना, भले ही रिसेप्टर बाइंडिंग की आदर्शता को कम करने की कीमत पर हो, हार्मोन की प्रभावशीलता में नाटकीय वृद्धि ला सकता है।