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लगभग 15-30% फेफड़ों के कैंसर के मरीजों में EGFR जीन में म्यूटेशन होते हैं। प्रमुख EGFR म्यूटेशन (>90% EGFR-म्यूटेटेड फेफड़ों के कैंसर) EGFR टायरोसिन काइनेज अवरोधकों (TKIs) के प्रति अत्यधिक संवेदनशील होते हैं। कई असामान्य EGFR म्यूटेशन की पहचान की गई है, लेकिन उनकी विशेषताओं, सक्रियण और विभिन्न EGFR-TKIs के प्रति संवेदनशीलता, जिसमें ऑलस्टेरिक अवरोधक शामिल हैं, के बारे में बहुत कम जानकारी है। हमने एक मामला देखा जिसमें EGFR-L747P म्यूटेशन था, जिसे नियमित निदान EGFR म्यूटेशन परीक्षण का उपयोग करते हुए मूल रूप से EGFR-del19 म्यूटेशन के साथ गलत निदान किया गया था, जो EGFR-TKI गेफिटिनिब के प्रति प्रतिरोधी था। इस छोटे म्यूटेशन और सामान्य EGFR-एक्टिवेटिंग म्यूटेशनों का उपयोग करते हुए, हमने बाइंडिंग फ्री एनर्जी की गणनाएँ और माइक्रोसेकंड-टाइमस्केल आण्विक गतिशीलता (MD) सिमुलेशन किए, जिसने दिखाया कि L747P म्यूटेशन सक्रिय कॉन्फ़ॉर्मेशन को K745 और E762 के बीच एक सॉल्ट-ब्रिज निर्माण के माध्यम से काफी स्थिर करता है। हमने आगे यह भी खुलासा किया कि कई EGFR अवरोधक, जिसमें ऑलस्टेरिक अवरोधक भी शामिल हैं, प्रभावी क्यों नहीं थे। हमारा कंप्यूटेशनल स्ट्रक्चरल एनालिसिस रणनीति भविष्य में EGFR माइनर म्यूटेशनों को लक्षित करने वाले दवा विकास के लिए लाभकारी होगी।
योज़िज़ावा एट अल। (शुक्र,) ने इस प्रश्न का अध्ययन किया।