ब्रुसाटोल Nrf2 सिग्नलिंग का त्वरित और अस्थायी अवरोध उत्पन्न करता है और स्तनधारियों की कोशिकाओं को रासायनिक विषाक्तता के प्रति संवेदनशील बनाता है—Nrf2 के चिकित्सा लक्षीकरण के लिए निहितार्थ

पार्श्वक लेखन कारक Nrf2 कई सायटोप्रोटेक्टिव जीनों की मूल और प्रेर्युक्त अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। जहाँ कई Nrf2-उत्प्रेरक छोटे अणुओं की रिपोर्ट की गई है, वहीं अब तक बहुत कम रासायनिक अवरोधक Nrf2 की पहचान की गई है। क्वासिनोइड ब्रुसाटोल हाल ही में Nrf2 को रोकने और इन विट्रो और इन व vivo केमोरिसिस्टेंस को सुधारने के लिए दिखाया गया है। यहाँ, हम दिखाते हैं कि ब्रुसाटोल चूहों के Hepa-1c1c7 हिपेटोमा कोशिकाओं में एक पोस्टराइट्रांसक्रिप्शनल मैकेनिज्म के माध्यम से Nrf2 प्रोटीन की त्वरित और अस्थायी कमी उत्पन्न करता है। महत्वपूर्ण रूप से, ब्रुसाटोल ताजा अलग की गई प्राथमिक मानव हिपेटोसाइट्स में भी Nrf2 को रोकता है। Nrf2 सिग्नलिंग को रोकने की अपनी क्षमता के साथ मेल खाते हुए, ब्रुसाटोल Hepa-1c1c7 कोशिकाओं को रासायनिक तनाव के प्रति संवेदनशील बनाता है जो 2,4-डिनाइट्रोक्रोलोबेंज़ीन, आयोडोएसीटामाइड और N-एसीटिल-पी-बेंजोक्विनोन इमाइन, जो कि एसिटामिनोफेन का जिगर विषाक्त मेटाबोलाइट है, द्वारा उत्पन्न होता है। ब्रुसाटोल का Nrf2 के प्रति अवरोधक प्रभाव इसके दमनकारी Keap1, प्रोटियासोमल और ऑटोफैगिक प्रोटीन अपघटन सिस्टम और Nrf2 क्रियाकलाप को माड्यूलेट करने के लिए ज्ञात प्रोटीन किनेज सिग्नलिंग पाथवे से स्वतंत्र दिखाया गया है, जो Nrf2 नियंत्रण के एक नए तरीके की भागीदारी का संकेत करता है। ये निष्कर्ष ब्रुसाटोल को Nrf2 सिग्नलिंग के अवरोध के लिए एक उपयोगी प्रयोगात्मक उपकरण के रूप में मान्य करते हैं और इस बात पर प्रकाश डालते हैं कि Nrf2 के चिकित्सा अवरोध के लिए संभावनाएं हैं। ये डेटा संबंधित चिकित्सा संदर्भों में Nrf2 को अवरुद्ध करने के जोखिम:लाभ अनुपात के तार्किक मूल्यांकन की जानकारी देंगे, जो आवश्यक है यदि ब्रुसाटोल जैसे यौगिकों को प्रभावी और सुरक्षित औषधियों में विकसित किया जाना है।