β-कैटेनिन/CBP अवरोधक ICG-001 द्वारा कैनोनिकल WNT संकेत मार्ग का अवरोध जीवित मस्तिष्क के CXCL12 के दमन के माध्यम से यकृत फाइब्रोसिस में सुधार करता है

निष्क्रिय यकृत तारे के कोशिकाएँ (HSCs), यकृत चोट के जवाब में, गुणात्मक रूप से प्रचुरता, संकुचन और ECM-उत्पादक मायोफाइब्रोब्लास्ट में बदल जाती हैं। इस अध्ययन में, हमने HSCs और यकृत फाइब्रोजेनेसिस में कैनोनिकल Wnt संकेत मार्ग के प्रभाव का अध्ययन किया। कैनोनिकल Wnt संकेत मार्ग की सक्रियता और β-कैटेनिन/CBP अवरोधक ICG001 का उपयोग करके अवरोध का अध्ययन TGFβ-सक्रिय 3T3, LX2, प्राथमिक मानव HSCs में इन-विट्रो और CCl4-प्रेरित तीव्र यकृत चोट चूहा मॉडल में इन-विवो किया गया। फाइब्रोब्लास्ट-शर्तित मध्यवर्ती अध्ययनों का प्रदर्शन HSCs-मैक्रोफेज और HSCs-एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच क्रॉस्टॉक में शामिल Wnt-नियमन किए गए पैराक्राइन कारकों का आकलन करने के लिए किया गया। कैनोनिकल Wnt संकेत मार्ग के घटक इन-विट्रो और इन-विवो में महत्वपूर्ण रूप से ऊपर उठाए गए। इन-विट्रो में, ICG-001 ने फाइब्रोसिस के मानकों, 3D-कॉलेजेन संकुचन और घाव भरने में महत्वपूर्ण रूप से अवरोध किया। शर्तित मध्यवर्ती द्वारा प्रेरित फाइब्रोब्लास्ट-जनित मैक्रोफेज और एंडोथेलियल कोशिकाओं की सक्रियता को ICG-001 द्वारा महत्वपूर्ण रूप से अवरुद्ध किया गया। इन-विवो में, ICG-001 ने कॉलेजेन संचय और HSC सक्रियता को महत्वपूर्ण रूप से कम किया। रोचक बात यह है कि ICG-001 ने मैक्रोफेज इन्फिल्ट्रेशन, अंतःयकृत सूजन और एंजियोजेनिसिस को नाटकीय रूप से अवरोधित किया। हमने Wnt-जनित प्रभावों में शामिल पैराक्राइन कारकों का और विश्लेषण किया और पाया कि CXCL12 को Wnt अवरोध के बाद इन-विट्रो और इन-विवो दोनों में महत्वपूर्ण रूप से दबा दिया गया। सक्रिय HSCs से Wnt-नियंत्रित CXCL12 स्राव ने मैक्रोफेज इन्फिल्ट्रेशन और सक्रियता, और एंजियोजेनिसिस को बढ़ाया। स्ट्रोमल CXCL12 के दमन के माध्यम से कैनोनिकल Wnt संकेत मार्ग का औषधीय अवरोध यकृत फाइब्रोसिस में सक्रिय HSCs को लक्षित करने के लिए एक संभावित चिकित्सीय दृष्टिकोण का संकेत देता है।