सारांश पृष्ठभूमि: Cibisatamab एक कार्सिनोएम्ब्रियोनिक एंटीजन (CEA) -लक्षित T-सेल बाइस्पेसिफिक एंटीबॉडी (TCB) है जिसने माइक्रोसैटेलाइट-स्थिर (MSS) मेटास्टेटिक कोलोरेक्टल कैंसर (mCRC) के रोगियों में एक अकेली दवा के रूप में T-सेल सक्रियता और ट्यूमर-विरोधी सक्रियता प्रदर्शित की है (Segal et al., 2024; NCT02324257)। पूर्ण T-सेल सक्रियता के लिए, हालांकि, TCR-CD3 कॉम्प्लेक्स और 4-1BB रिसेप्टर जैसे कोस्टिमुलेटरी मार्गों के माध्यम से एकीकृत संकेत प्रणाली आवश्यक होती है, जो एंटीजन-प्राइम्ड टी कोशिकाओं पर अभिव्यक्त होता है। विधियां: हमने MSS mCRC रोगियों में, जिन्होंने ≥2 पहले की थैरेपी लाइनों के बाद प्रगति की थी, खुले लेबल चरण 1b अध्ययन (BP42675; NCT04826003) में फाइब्रोब्लास्ट सक्रियता प्रोटीन (FAP) -आधारित 4-1BB एगोनिस्ट FAP-4-1BBL के बढ़ते खुराकों के साथ cibisatamab के संयोजन का मूल्यांकन किया। परिणाम: cibisatamab और FAP-4-1BBL के संयोजन ने प्रबंधनीय सुरक्षा प्रोफ़ाइल दिखाई। प्रारंभिक निष्कर्षों पर आधारित होकर, संयोजन ने मजबूत परिधीय इम्यून सक्रियता उत्पन्न की, जिसे उच्च सूजनाभ संवादद्रव्य, प्रोलिफरेटिंग/सक्रिय CD8⁺ T कोशिकाओं, और कार्यकारी मेमोरी (CD8⁺CD45RA⁻CD197⁻) तथा अंतिम रूप से विभेदित कार्यकारी TEMRA (CD8⁺CD45RA⁺CD197⁻) उपप्रकारों के विस्तार से पहचाना गया, जिसमें उनके PD-1⁺ सक्रिय समकक्ष भी शामिल थे, जो परिधीय रक्त में थे। इन प्रणालीगत परिवर्तनों के साथ ट्यूमर के अंदर CD8⁺/CD8⁺Ki67⁺ टी-कोशिका प्रवेश भी बढ़ा। तुलनात्मक रूप से केवल cibisatamab के मुकाबले, संयोजन ने और अधिक मजबूत और स्थायी फार्माकोडायनामिक प्रभाव प्रदर्शित किए। क्लीनिकल रूप से, संयोजन ने उत्साहजनक प्रभावकारिता प्राप्त की, जिसमें सभी FAP-4-1BBL खुराक स्तरों और खुराक अंतराल समूहों में कुल प्रतिक्रिया दर (ORR) 17.6% (9/51) और रोग नियंत्रण दर (DCR) 50.9% (26/51) थी — जो केवल cibisatamab की तुलना में संख्या में अधिक था। ध्यान देने योग्य बात यह है कि QW कार्यक्रम के उच्चतम FAP-4-1BBL खुराक समूहों (90 mg और 130 mg) में 11 रोगियों में से 4 ने आंशिक प्रतिक्रिया (PR) (36.4%) प्राप्त की। प्लाज्मा sCEA स्तरों में कमी, परिसंचारी ट्यूमर डीएनए (ctDNA) में प्रारंभिक कमी, और घुलनशील CD137 (sCD137) में वृद्धि बेहतर क्लीनिकल परिणामों से संबंधित थी। युग्मित ट्यूमर बायोप्सी में संयोजन समूह के मुकाबले केवल cibisatamab मोनोथेरेपी की तुलना में CD8⁺ और CD8⁺Ki67⁺ T-सेल की प्रवेश में सुधार दिखा। निष्कर्ष: ये आंकड़े सुझाते हैं कि FAP-लक्षित 4-1BB कोस्टिमुलेशन CEA-निर्देशित T-सेल बाइस्पेसिफिक एंटीबॉडी की ट्यूमर-विरोधी सक्रियता को बढ़ा सकता है। ये परिणाम MSS mCRC और अन्य बिना सूजन वाले (“ठंडे”) ट्यूमरों के लिए T-सेल-एंगेजिंग उपचारों के साथ ट्यूमर-स्थानीयकृत 4-1BB एगोनिस्ट के विकास का समर्थन करते हैं। उद्धरण प्रारूप: Ignacio Melero, Tamara Tanos, Emiliano Calvo Aller, Victor Moreno, Camilla Qvortrup, Marloes van Dongen, Josep Tabernero, Seung-Hoon Beom, Fiona Thistlethwaite, Maria del Carmen Riesco-Martínez, Maria Martinez Garcia, Victoria Woodcock, Tae Won Kim, Pablo Umaña, Christine McIntyre, Lining Chen, Christian Heichinger, Heather Hinton, Tulun Saylan, Iakov I. Davidov, Chiahuey Ooi, Ernesto Guarín, Axel Boehnke. FAP-लक्षित 4-1BBL त्रिमरिक सहप्रेरणा MSS कोलोरेक्टल कैंसर में CEA-निर्देशित T-सेल एंगेजर की T-सेल सक्रियता और ट्यूमर-विरोधी प्रभाव को बढ़ाती है सारांश। American Association for Cancer Research वार्षिक बैठक 2026 की कार्यवाही; भाग 2 (लेट-ब्रेकिंग, क्लीनिकल ट्रायल, और आमंत्रित सारांश); 2026 अप्रैल 17-22; सैन डिएगो, CA। फिलाडेल्फिया (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (8Suppl): सारांश संख्या CT105।
Melero et al. (शुक्रवार,) ने इस प्रश्न का अध्ययन किया।