Key points are not available for this paper at this time.
हालांकि PROTAC द्वारा पोस्टट्रांसलेशनल विघटन के लिए प्रभावी रूप से लक्षित प्रोटीनों की संख्या लगातार बढ़ी है, लेकिन E3 लिगेस की संख्या जिनका सफलतापूर्वक लाभ उठाया गया है, सीमित रही है केवल उन कुछ के लिए जिनका छोटा-मॉलिक्यूल लिगैंड खोजा गया है। जबकि E3 लिगेस MDM2 छोटी-मोलिक्यूल लिगैंड के नट्लिन वर्ग द्वारा बंधा हुआ है, लेकिन ऐसे कम नट्लिन-आधारित PROTAC हैं। क्योंकि एक नट्लिन-आधारित PROTAC को अपने लक्षित प्रोटीन को डाउन-रेगुलेट करने और ट्यूमर सप्रेसर p53 को अप-रेगुलेट करने की आवश्यकता होगी, हमने इस प्रकार के PROTAC की क्षमता को कैंसर कोशिकाओं की जीवितता को कम करने के लिए जांचा। एक नट्लिन-आधारित, BRD4-विघटनकारी PROTAC, A1874, ने अपनी लक्षित प्रोटीन को 98% की मात्रा में नैनोमोलर क्षमता के साथ विघटित करने में सक्षम रहा। A1874 की p53 को स्थिर करने की पूरक क्षमता को देखते हुए, हमने पाया कि नट्लिन-आधारित PROTAC कई कैंसर कोशिका लाइनों के वृद्धि को रोकने में अधिक प्रभावी था जिनमें वाइल्ड-टाइप p53 था, जबकि एक संबंधित VHL-उपयोग करने वाला PROTAC जिसका BRD4 को विघटित करने में समान क्षमता और प्रभावकारिता थी। यह E3 लिगेस लिगैंड और लक्षित वारहैड को संयुक्त करने वाला PROTAC का पहला रिपोर्ट है, जो समवर्ती एंटीप्रोलिफरेटीव प्रभाव डालता है। हमारा अध्ययन इन E3 लिगेस के सरणी को बढ़ाकर PROTAC द्वारा भर्ती की जा सकने वाली अदृश्य क्षमता को उजागर करता है। महत्व: ये निष्कर्ष पहले BRD4-लक्षित MDM2-आधारित PROTAC को प्रस्तुत करते हैं जिसमें शक्तिशाली, विशिष्ट और समवर्ती जैविक गतिविधियाँ हैं जो इस हेटेरोबिफंक्शनल अणु के दोनों छोरों से संबंधित हैं।
Hines et al. (गुरूवार,) ने इस प्रश्न का अध्ययन किया।