बाल चिकित्सा एस्ट्रोसाइटोमास को विशेषता देने वाले BRAF प्रोटीन काइनेज फ्यूज़न की विरोधाभासी सक्रियता और RAF अवरोधक प्रतिरोध

एस्ट्रोसाइटोमास बच्चों में मस्तिष्क ट्यूमर के सबसे सामान्य प्रकार हैं। सक्रिय BRAF प्रोटीन काइनेज उत्परिवर्तन बाल चिकित्सा एस्ट्रोसाइटोमास की विशिष्टता हैं, जिनमें KIAA1549-BRAF फ्यूजन जीन निम्न ग्रेड एस्ट्रोसाइटोमास को विशेषता देते हैं और (V600E)BRAF परिवर्तनों का वर्णन करते हैं जो विशिष्ट या उच्च-ग्रेड ट्यूमर्स को विशिष्ट करते हैं। हाल ही में, BRAF-गुणांकित थेरपी, जैसे कि वेमुराफेनिब, ने V600E पर निर्भर मेलेनोमाओं के इलाज में बहुत संभवना दिखाई है। (V600E)BRAF के समान, BRAF फ्यूजन काइनेज MAPK सिग्नलिंग को सक्रिय करते हैं और घातक परिवर्तन के लिए पर्याप्त होते हैं; हालाँकि, यहाँ हमने KIAA1549-BRAF के विशिष्ट क्रिया तंत्र और PLX4720 के प्रति इसकी भिन्न प्रतिक्रियाशीलता को वर्णित किया, जो एक पहले पीढ़ी का BRAF अवरोधक और वेमुराफेनिब का अनुसंधान एनालॉग है। हमने पाया कि KIAA1549-BRAF व्यक्त करने वाली कोशिकाओं में, फ्यूजन काइनेज एक होमोडाइमर के रूप में कार्य करता है जो PLX4720 के प्रति प्रतिरोधी है और इसके अनुसार MAPK सिग्नलिंग की CRAF-स्वतंत्र विरोधाभासी सक्रियता से जुड़ा होता है। उत्परिवर्तन अध्ययन ने यह प्रदर्शित किया कि KIAA1549-BRAF फ्यूजन-मध्यस्थ सिग्नलिंग BRAF काइनेज डाइमर इंटरफेस के विभाजन के साथ घटती है। इसके अलावा, KIAA1549-BRAF फ्यूजन काइनेज दमनकर्ता RAS (KSR) के प्रति बढ़ी हुई बंधन प्रवृत्ति दिखाता है, जो RAF संबंधी हाल ही में प्रदर्शित किया गया है कि BRAF द्वारा MEK फॉस्फोरिलेशन को सुगम बनाता है। PLX4720 के प्रति इसकी प्रतिरोध के बावजूद, KIAA1549-BRAF फ्यूजन एक दूसरे पीढ़ी के चयनात्मक BRAF अवरोधक के प्रति प्रतिक्रियाशील है जो कि वेमुराफेनिब के विपरीत, वाइल्ड-टाइप BRAF को सक्रिय नहीं करता है। हमारे डेटा बाल चिकित्सा एस्ट्रोसाइटोमास के लिए BRAF-परिवर्तित लक्षित उपचार पैराज़ाइम के विकास का समर्थन करते हैं और यह भी प्रदर्शित करते हैं कि थेरपी को विशेष उत्परिवर्तन संदर्भ और उत्परिवर्तित काइनेज के विशिष्ट क्रिया तंत्र के अनुसार अनुकूलित किया जाना चाहिए।