मानव मस्तिष्क से Parkin द्वारा α-Synuclein के एक नए रूप का Ubiquitination: Parkinson's Disease के लिए निहितार्थ

Parkinson's disease (PD) एक सामान्य न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार है, जिसकी विशेषता चयनित न्यूरॉन्स में alpha-synuclein और ubiquitin युक्त प्रोटीन समावेशन का क्रमिक संचय है। PD के दुर्लभ वंशानुगत रूप alpha-synuclein में ऑटोसोमल डोमिनेंट म्यूटेशन या parkin (एक E3 ubiquitin ligase) में ऑटोसोमल रिसेसिव म्यूटेशन के कारण होते हैं। हमने परिकल्पना की थी कि ये दो जीन उत्पाद कार्यात्मक रूप से परस्पर क्रिया करते हैं, अर्थात् parkin सामान्य रूप से alpha-synuclein का ubiquitination करता है और यह प्रक्रिया ऑटोसोमल रिसेसिव PD में परिवर्तित हो जाती है। अब हमने सामान्य मानव मस्तिष्क में एक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स की पहचान की है जिसमें E3 ubiquitin ligase के रूप में parkin, इसके संबद्ध E2 ubiquitin conjugating enzyme के रूप में UbcH7, और इसके सबस्ट्रेट के रूप में alpha-synuclein (alphaSp22) का एक नया 22-kilodalton ग्लाइकोसिलेटेड रूप शामिल है। सामान्य parkin के विपरीत, ऑटोसोमल रिसेसिव PD से जुड़ा म्यूटेंट parkin, alphaSp22 से जुड़ने में विफल रहा। एक in vitro ubiquitination assay में, alphaSp22 को सामान्य parkin द्वारा polyubiquitinated, उच्च आणविक भार वाली प्रजातियों में संशोधित किया गया था, लेकिन म्यूटेंट द्वारा नहीं। तदनुसार, parkin की कमी वाले PD मस्तिष्क में alphaSp22 गैर-ubiquitinated रूप में संचित हुआ। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि alphaSp22 सामान्य मानव मस्तिष्क में parkin की ubiquitin ligase गतिविधि के लिए एक सबस्ट्रेट है और parkin कार्यप्रणाली की हानि पैथोलॉजिकल alphaSp22 संचय का कारण बनती है। ये निष्कर्ष दो PD-लिंक्ड जीन उत्पादों के बीच एक महत्वपूर्ण जैव रासायनिक प्रतिक्रिया को प्रदर्शित करते हैं और सुझाव देते हैं कि यह प्रतिक्रिया पारंपरिक PD में ubiquitinated alpha-synuclein के संचय का आधार है।