जेनेटिक लेशन्स के आधार पर नॉन-स्क्वैमस सेल लंग कैंसर की ड्रग संवेदनशीलता की भविष्यवाणी

कैंसर में सोमैटिक जेनेटिक परिवर्तनों को लक्षित चिकित्सा के प्रति प्रतिक्रिया से जोड़ा गया है, जो सक्रिय ओनकोजेनिक सिग्नलिंग पाथवे पर विशेष निर्भरता उत्पन्न करता है। हालांकि, वर्तमान में ऐसी जेनेटिक लेशन्स को चिकित्सीय संवेदनशीलता से व्यवस्थित रूप से जोड़ने के लिए कोई उपकरण नहीं हैं। इसलिए, हमने चिकित्सीय रूप से प्रासंगिक ओनकोजेन निर्भरता से जुड़े लेशन्स की पहचान के लिए एक जीनोमिक दृष्टिकोण विकसित किया है। एकीकृत जीनोमिक प्रोफाइलिंग का उपयोग करके, हमने दिखाया है कि मानव नॉन-स्क्वैमस सेल लंग कैंसर (NSCLC) सेल लाइनों का जीनोम प्राथमिक NSCLC ट्यूमरों के जीनोम का बहुत अच्छा प्रतिनिधित्व करता है। विभिन्न कम्प्यूटेशनल दृष्टिकोणों के साथ सेल-आधारित यौगिक स्क्रीनिंग का उपयोग करते हुए, हमने चिकित्सीय रूप से प्रासंगिक यौगिकों के प्रति प्रतिक्रिया के आणविक और जीनोमिक भविष्यवक्ताओं की पहचान की। इस दृष्टिकोण का उपयोग करके, हमने दिखाया कि v-Ki-ras2 कर्स्टेन चूहे के सारकोमा वायरल ओनकोजीन होमोलोग (KRAS) म्यूटेशन Hsp90 निर्भरता को बढ़ाते हैं और इस खोज को KRAS द्वारा प्रेरित लंग एडेनोकार्सिनोमा वाले चूहों में मान्य किया, क्योंकि इन चूहों ने Hsp90 इनहिबिटर से उपचारित होने पर उल्लेखनीय ट्यूमर प्रतिगमन का प्रदर्शन किया। इसके अतिरिक्त, हमने पाया कि v-abl एबेल्सन म्यूरिन ल्यूकेमिया वायरल ओनकोजीन होमोलोग 2 (ABL2) और एप्रीन रिसेप्टर किनेज तथा v-src सारकोमा (Schmidt-Ruppin A-2) वायरल ओनकोजीन होमोलोग (पक्षी) (SRC) किनेज परिवार जीनों की कॉपी नंबर वृद्धि वाली कोशाएँ SRC/ABL इनहिबिटर डैसाटिनिब के उपचार के प्रति अत्यंत संवेदनशील थीं, दोनों इन विट्रो और जब इसे चूहों में एक्ज़ोग्राफ्ट किया गया। इस प्रकार, जीनोमिक एनोटेटेड सेल-लाइन संग्रह कैंसर जीनोमिक्स की जानकारी को चिकित्सीय अवरोध के लिए संवेदनशील महत्वपूर्ण पाथवे निर्भरताओं को परिभाषित करके क्लिनिकल प्रैक्टिस में अनुवादित करने में मदद कर सकते हैं।