IgG2a इसोटाइप के एंटी-CTLA-4 एंटीबॉडीज एंटीट्यूमर गतिविधि को अंतःगर्भाशयी नियामक T कोशिकाओं की कमी के माध्यम से बढ़ाते हैं

CTLA-4 एंटीबॉडी अवरोध की एंटीट्यूमर गतिविधि को टी-इफेक्टोर कोशिका (Teff) कार्य की नकारात्मक नियमन में बाधा डालने के माध्यम से संचालित माना जाता है, जो CTLA-4 के B7-लिगैंड से जुड़ने के कारण होता है। इसके अलावा, नियामक T कोशिकाओं (Treg) पर CTLA-4 की भूमिका, जहां CTLA-4 का नुकसान या अवरोध Treg कार्य में कमी करता है, एंटी-CTLA-4 उपचार द्वारा एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाओं में भी योगदान कर सकता है। हमने एंटी-CTLA-4 के एंटीट्यूमर गतिविधि पर इम्युनोग्लोबुलिन स्थायी क्षेत्र की भूमिका का अध्ययन किया है ताकि एंटी-CTLA-4 एंटीबॉडीज के क्रियाविधान के तंत्र का अधिक विस्तार से विश्लेषण किया जा सके। म्यूरिन इम्युनोग्लोबुलिन G (IgG)2a स्थायी क्षेत्र वाला एंटी-CTLA-4 एंटीबॉडी सबक्यूटेनियस स्थापित MC38 और CT26 कोलन एडेनोंकार्सिनोमा ट्यूमर मॉडल में IgG2b स्थायी क्षेत्र वाले एंटी-CTLA-4 की तुलना में बढ़ी हुई एंटीट्यूमर गतिविधि प्रदर्शित करता है। दिलचस्प बात यह है कि माउस IgG1 या एक उत्परिवर्तित माउस IgG1-D265A वाले एंटी-CTLA-4 एंटीबॉडीज, जो सभी Fcγ रिसेप्टर्स (FcγR) से बंधन को समाप्त कर देते हैं, इन मॉडलों में एंटीट्यूमर गतिविधि नहीं दिखाते हैं। ट्यूमर और परिधीय में Teff और Treg जनसंख्याओं का आकलन करने पर पता चला कि एंटी-CTLA-4-IgG2a ने ट्यूमर स्थल पर Tregs में तेजी और नाटकीय कमी की, जबकि प्रत्येक इसोटाइप के साथ उपचार ने परिधीय में Tregs का विस्तार किया। CD8(+) Teffs का विस्तार IgG2a और IgG2b एंटी-CTLA-4 इसोटाइप दोनों के साथ देखा गया, जिससे IgG2a इसोटाइप के लिए Teff और Treg अनुपात में सुधार होता है। ये डेटा सुझाव देते हैं कि एंटी-CTLA-4 अंतःगर्भाशयी Tregs का चयनात्मक रूप से कमी करके Teffs के साथ समांतर सक्रियण के द्वारा एंटीट्यूमर गतिविधि को बढ़ावा देता है।