TBC11251 की खोज, एक शक्तिशाली, दीर्घकालिक, मौखिक सक्रिय एंडोथेलिन रिसेप्टर-A चयनात्मक प्रतिकारी

पहले हमने उच्च शक्ति और चयनात्मकता के साथ एंडोथेलिन रिसेप्टर-A प्रतिकारी के रूप में amidothiophenesulfonamides की खोज की सूचना दी थी। इस वर्ग के यौगिकों में अमाइड समूह को एसीटिल समूह से बदलने पर इन विट्रो बाइंडिंग अफ़िनिटी और इन विओ गतिविधि को बनाए रखते हुए मौखिक बायोअवैलिबिलिटी और लंबे समय तक प्रभाव वाले यौगिक का निर्माण हुआ। इन अध्ययनों के दौरान खोजा गया सर्वोत्तम यौगिक, 15q (TBC11251), मानव ETA रिसेप्टर्स के साथ प्रतिस्पर्धात्मक रूप से बाइंड करता है, जिसकी Ki मान 0.43 +/- 0.03 nM और IC50 1.4 nM (ETB के लिए IC50 = 9800 nM) है। यह यौगिक ET-1 द्वारा फॉस्फोइनोजिटाइड टर्नओवर के उत्तेजन को रोकता है, जिसकी Ki मान 0.686 nM और pA2 8.0 है। इस यौगिक की चूहों और कुत्तों में सीरम आधी उम्र 6-7 घंटे है और मौखिक बायोअवैलिबिलिटी 60-100% है। यह यौगिक रिपोर्ट किए गए सबसे चयनात्मक ETA प्रतिकारी में से एक है और इसलिए बीमारियों में ETA रिसेप्टर्स की भूमिका के लिए अतिरिक्त औषधीय और नैदानिक अनुसंधान के लिए उपयुक्त है।