Nucleolin और Topoisomerase 1 को लक्षित करने वाला बाइफंक्शनल G-Quadruplex Aptamer: एंटीप्रोलिफेरेटिव गतिविधि और कॉन्जुगेटेड दवाओं का सहक्रियात्मक प्रभाव

एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट्स (ADCs) के समकक्ष, एप्टैमर-ड्रग कंजुगेट्स (ApDCs) को एप्टैमर्स के विभिन्न लाभों के कारण लक्षित थेरेपी के लिए एक आशाजनक रणनीति माना गया है। हालांकि, ApDCs में एक एप्टैमर केवल एक टारगेटिंग लिगैंड के रूप में कार्य करता है, जबकि एंटीबॉडी एंटीबॉडी-डिपेंडेंट सेल्युलर साइटोटोक्सिसिटी (ADCC) के माध्यम से ADCs की अप्रत्याशित चिकित्सीय प्रभावकारिता को सक्षम बनाती है। इस अध्ययन में, हमने एक इफ़ेक्टर फ़ंक्शन के साथ एक ट्यूमर-विशिष्ट एप्टैमर विकसित किया और अधिक शक्तिशाली ApDCs की व्यवहार्यता की पुष्टि करने के लिए इसका उपयोग किया। सबसे पहले, हमने टेलोमेरिक अनुक्रमों से जुड़ने की NCL की क्षमता के आधार पर एक nucleolin (NCL)-बाइंडिंग G-quadruplex (GQ) लाइब्रेरी डिज़ाइन की। फिर हमने एक इरिवर्सिबल क्लीवेज कॉम्प्लेक्स बनाकर topoisomerase 1 (TOP1) की उत्प्रेरक गतिविधि को बाधित करने वाले एक बाइफंक्शनल GQ एप्टैमर (BGA) की पहचान की। हमारे BGA ने विशेष रूप से NCL-पॉजिटिव MCF-7 कोशिकाओं को लक्षित किया, एंटीप्रोलिफेरेटिव गतिविधि का प्रदर्शन किया, और इसने सुझाव दिया कि कार्यात्मक लक्ष्यों के लिए एप्टैमर उम्मीदवारों की स्क्रीनिंग हेतु एक बायस्ड लाइब्रेरी का उपयोग करके ट्यूमर-विशिष्ट चिकित्सीय एप्टैमर्स विकसित किए जा सकते हैं। अंत में, हमने DM1 का उपयोग एक कॉन्जुगेटेड दवा के रूप में किया, जो TOP1 इनहिबिटर्स के साथ सहक्रियात्मक प्रभाव प्रदर्शित करता है। BGA-DM1 ने मुक्त DM1 की तुलना में 20 गुना अधिक और AS1411 (NCL aptamer)-DM1 की तुलना में 10 गुना अधिक मजबूत कैंसर रोधी प्रभाव दिखाया, जो सहक्रियात्मक ApDCs विकसित करने के हमारे दृष्टिकोण को रेखांकित करता है। इसलिए, हम उम्मीद करते हैं कि हमारी लाइब्रेरी का उपयोग इफ़ेक्टर फ़ंक्शन वाले एप्टैमर्स की पहचान के लिए किया जा सकता है। इसके अलावा, ऐसे एप्टैमर्स और उपयुक्त दवाओं का उपयोग करके, लक्षित कैंसर थेरेपी के लिए सहक्रियात्मक ApDCs को उस तरीके से भिन्न रूप में विकसित किया जा सकता है जिस तरह ADCs अतिरिक्त चिकित्सीय प्रभावकारिता प्रदर्शित करते हैं।