एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव CD8+ T कोशिकाओं की माइटोकॉन्ड्रियल थकावट में योगदान करता है

सारांश ट्यूमर एंटीजन-विशिष्ट T कोशिकाएँ जल्दी ऊर्जा और प्रभावकारी कार्य खो देती हैं। ट्यूमर-इनफिल्ट्रेटिंग लिम्फोसाइट्स (TILs) में ऊर्जा हानि और प्रभावकारी कार्य की रोकथाम के तंत्र अस्पष्ट हैं, और इस तरह के तनाव का अनुभव करने वाले ट्यूमर एंटीजन-विशिष्ट TILs की पहचान के लिए तरीके अज्ञात हैं। माइटोकॉन्ड्रिया के ऊपर की प्रक्रियाएँ कोशिका-आधारित ऊर्जा कम करने का मार्गदर्शन करती हैं। हमने अनुमान लगाया कि T-सेल-विशिष्ट ऊर्जा खपत का एक तंत्र ऑक्सीडेटिव प्रोटीन फोल्डिंग और डिसल्फाइड बॉंड निर्माण की प्रक्रिया थी, जो एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ER) में प्रोटीन किनेस R-जैसे एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम किनेस (PERK) द्वारा मार्गदर्शित होती है और डाउनस्ट्रीम PERK एक्सिस लक्षित ER ऑक्सीडोरिडक्टेज 1 (ERO1α) होता है। इस सिद्धांत का परीक्षण करने के लिए, हमने T-सेल-विशिष्ट PERK जीन डिलीशन (OT1+Lckcre+PERKf/f, PERK KO) के साथ TCR ट्रांसजेनिक चूहों का निर्माण किया। हमने पाया कि PERK KO और PERK या ERO1α द्वारा फ़ार्माकोलॉजिकल रूप से नियंत्रित T कोशिकाएँ आरक्षित ऊर्जा बनाए रखती हैं और कम ऑक्सीडेटिव तनाव के अनुरूप प्रोटीन प्रोफ़ाइल प्रदर्शित करती हैं। इन T-सेल समूहों ने T प्रभावकों की तुलना में बेहतर ट्यूमर नियंत्रण प्रदर्शित किया। हमने T कोशिकाओं में ER-प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल थकावट के एक बायोमार्कर के रूप में माइटोकॉन्ड्रियल रिएक्टिव ऑक्सीजन प्रजातियाँ (mtROS) की पहचान की, और पाया कि PD-1+ ट्यूमर एंटीजन-विशिष्ट CD8+ TILs mtROS व्यक्त करते हैं। एक PERK अवरोधक के साथ इन vivo उपचार ने PD-1+ CD8+ TILs में mtROS को समाप्त कर दिया और CD8+ TIL जीवनीयता को बढ़ाया। संयोजन चिकित्सा ने एक सारकोमा चूहा मॉडल में 100% जीवित और 71% ट्यूमर निकासी की अनुमति दी। हमारे डेटा ER को T-सेल ऊर्जा का नियामक के रूप में पहचानते हैं और संकेत देते हैं कि ER तत्व कैंसर इम्यूनोथेरेपी को सुधारने के लिए प्रभावी लक्ष्य हैं।