मानव फेरिटिन विविधताओं के होमो- और हेटेरोपॉलिमर के क्रायो-ईएम संरचनाएँ और कार्यात्मक विशेषता

मस्तिष्क में असामान्य आयरन चयापचय की भूमिका न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में अभी भी अपर्याप्त रूप से समझी गई है। यहाँ, हम आनुवंशिक फेरिटिनोपैथी (HF) नामक न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी की आणविक आधार का अध्ययन करते हैं, जिसमें मस्तिष्क आयरन संतुलन का विघटन न्यूरोडीजेनेरेशन का प्राथमिक कारण है। हमने फेरिटिन के तीन-गुणात्मक छिद्रों (3FPs) को म्यूटेट किया, अर्थात् आयरन के लिए मुख्य प्रवेश मार्ग, ताकि यह जांचा जा सके कि जब आयरन प्रोटीन शेल के माध्यम से विघटित चार-गुणात्मक छिद्रों (4FPs) को पार करना होता है, तो फेरिटिन का आयरन प्रबंधन कैसा होता है, जो HF में फेरिटिन लाइट चेन (FtL) जीन में उत्परिवर्तन द्वारा उत्पन्न होते हैं। हमने क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी और एक रेंज के कार्यात्मक विश्लेषणों का उपयोग करके फेरिटिन की संरचना और गुणों का मूल्यांकन किया। 3FP कार्यक्षमता के ह्रास ने फेरिटिन की संरचना में कोई परिवर्तन नहीं किया, लेकिन प्रोटीन की घुलनशीलता और आयरन संग्रहण में कमी कर दी। असामान्य 4FPs आयरन के प्रवेश और निकास के लिए वैकल्पिक मार्ग के रूप में कार्य करते हैं, 3FPs की अनुपस्थिति में, जो फेरिटिन के आयरन-संग्रहण क्षमता को और कम कर देता है। महत्वपूर्ण रूप से, यहाँ तक कि MtFtL सब यूनिट्स की एक छोटी संख्या भी फेरिटिन की घुलनशीलता और कार्य को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करती है, जिससे HF वाले रोगियों में विभिन्न स्तरों के FtLs व्यक्त करने वाली सेल प्रकारों में फेरिटिन एग्रीगेट्स की उपस्थिति का कारण स्पष्ट होता है। इन निष्कर्षों ने हमें यह चर्चा करने के लिए प्रेरित किया है कि क्या छिद्रों में संशोधन HF में एक औषधीय लक्ष्य के रूप में उपयोग किया जा सकता है।