2-HG संश्लेषण के लिए NADPH का उपभोग पेंटोज फॉस्फेट पाथवे स्ट्रीम को बढ़ाता है और कोशिकाओं को ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रति संवेदनशील बनाता है

इसोसाइट्रेट डिहाइड्रोजेनेस 1 (IDH1) में कार्य करने वाले उत्परिवर्तन मानव कैंसर के कई प्रकारों में होते हैं। यहाँ, हम दिखाते हैं कि ये उत्परिवर्तन NADPH के लिए 2-हाइड्रॉक्सीग्लूटरेट (2-HG) संश्लेषण द्वारा NADPH संतुलन को महत्वपूर्ण रूप से बाधित करते हैं। कोशिकाएँ 2-HG संश्लेषण के प्रति प्रतिक्रिया करती हैं, लेकिन 2-HG का बाह्य प्रशासन नहीं, पेंटोज फॉस्फेट पाथवे (PPP) प्रवाह को बढ़ाकर। हम दिखाते हैं कि 2-HG उत्पादन साइटोकेन से प्रतिस्पर्धा करता है और ऑक्सीडेटिव तनाव के संतुलन के लिए आवश्यक प्रक्रियाएँ, जिनके लिए भी NADPH की आवश्यकता होती है। IDH1 उत्परिवर्तनों में पामिटेट का संश्लेषण करने की क्षमता कम होती है और ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है। हमारे परिणाम प्रदर्शित करते हैं कि, भले ही NADPH सीमित हो, IDH1 उत्परिवर्तनों के द्वारा अन्य NADPH-आवश्यक पथों की कीमत पर 2-HG का संश्लेषण जारी रहता है, जो कोशिका जीवनकाल के लिए आवश्यक हैं। इसलिए, क्लिनिक में 2-HG संश्लेषण को कम करने का प्रयास करने के बजाय, उत्परिवर्तित IDH1 के द्वारा NADPH का उपभोग ट्यूमर कोशिकाओं को आयनन उत्सर्जन के प्रति संवेदनशील बनाने के लिए एक चयापचय कमजोरी के रूप में दोहन किया जा सकता है, जो एक सामान्य रूप से उपयोग की जाने वाली एंटी-कैंसर चिकित्सा है.