タンパク質構造から高親和性リガンドを直接発見することは、創薬における重要な課題のままです。私たちは、構造に導かれた生成モデルプラットフォームであるBindCraftを適用し、タンパク質インターフェース用のペプチドリガンドのデノボデザインを行いました。ミニプロテインバインダー用に元々開発されたもので、合成可能性と治療的可能性が高い短いペプチド（10-20mer）の使用を評価しました。オンコプロテインMDM2の場合、BindCraftは70種類のユニークなペプチドを生成し、15種類が合成され、そのうち7種類はナノモーラー親和性で特異的な結合を示しました（KD = 65-165 nM）。競争アッセイにより、意図した標的部位に対する部位特異的な結合が確認されました。別の腫瘍学的標的であるWDR5については、MLL（WIN）およびMYC（WBM）部位のためにペプチドが設計されました。それぞれの部位でテストされたペプチドの中で、WIN部位には検証済みのヒットは見つかりませんでしたが、6種類の候補がWBM部位にサブミクロンモーラー親和性で結合しました（KD = 219-650 nM）。Bindcraftによる結合インターフェースの構造予測に基づき、最良のWDR5バインダーのスタプルバリアントを設計し、ポテンシーを6倍向上させてKDを39 nMにしました。全体として、私たちの発見は、BindCraftが構造に基づくペプチド発見のための強力でアクセス可能なプラットフォームであることを示しており、残る制限はあるものの、挑戦的なターゲットに対しても有望な成功率を持っています。
Filius et al. (Fri,)がこの質問を研究しました。