血縁関係のあるイラン・アゼルバイジャン・トルコ家族における新規TRIT1変異の同定とグローバル発達遅滞

要旨 グローバル発達遅滞（GDD）および知的障害（ID）は、小児人口の最大3%に影響を及ぼし、遺伝的同定を困難にする多因子的な病因を持つ。現在までに、GDDに関与する400以上の遺伝子が報告されている。本研究では、TRIT1遺伝子における新規のホモ接合型スプライスアクセプター変異、NC₀00001. 11 (NM₀17646. 6): c. 1235‐3C>Gを報告し、バイオインフォマティクス分析によって「病原性の可能性が高い」と分類された。このプロバンドは、血縁関係のある家族の5歳の男性で、重度のGDD、脳小症、進行性の痙性麻痺、拘縮、形態的異常（著しく下に位置した耳、高い弓状の口蓋、猿のしわおよび陰茎下垂）があり、6ヶ月の時点から難治性の発作（焦点性運動性けいれん、全身性ミオクローヌス、緊張性）を呈していた。脳MRIでは非特異的な萎縮が確認され、代謝、実験室、電気生理学的評価は特に異常なし。変異の頻度をさらに評価するために、同じ民族集団から430人の健康な個体をスクリーニングしたが、変異の症例は見られなかった。重要なのは、この変異がgnomAD、1000ゲノムプロジェクト、Genome Asia、GME VariomeおよびIranomeを含むいかなる発表された集団データベースにも記載されていないことであり、これらのデータベースではこのローカスはカバーされているにもかかわらずである。これらの発見は総じて、この変異の潜在的な病原性を強く支持する。また、この家族におけるその後の妊娠の出生前診断の結果は、胚が変異に対してヘテロ接合型であることを示した。赤ちゃんは誕生し、フォローアップの研究により、影響を受けた兄に臨床症状が認められない健康であることが示された。これは変異の「病原性の可能性が高い」とする分類をさらに支持する。今回の研究はTRIT1関連障害の表現型の範囲を拡大するものである。