抄録 膵管腺癌（PDAC）は依然として極めて致死率の高い癌であり、遺伝性慢性膵炎（CP）は大幅にリスクを増加させる。遺伝性CPはPRSS1、SPINK1、CTRC、CPA1などの遺伝子変異によって引き起こされ、発症時期は様々である。しかし、CPが腫瘍形成に寄与する基礎的なメカニズムは十分に解明されていない。これを明らかにするために、CPに関連する人由来のp.N256KカルボキシペプチダーゼA1（CPA1）変異および発癌性Kras変異を有する遺伝子改変マウスモデルを作成し、結果としてPtf1a Cre；Kras LSL-G12D；Cpa1 N256K（KC-Cpa1）マウス系統を得た。KC-Cpa1膵臓の組織学的解析により、膵管腺癌の初期段階であるアシナールから管状への化生（ADM）、膵上皮内腫瘍（PanIN）病変および広範な線維化の進展が加速していることが示された。8週齢KC-Cpa1マウスの膵臓由来のex vivo 3Dアシナール培養では、Ptf1a Cre（Cre）、Cpa1 N256K/N256K（Cpa1）、およびPtf1a Cre；Kras LSL-G12D（KC）に比べてADM形成が促進されていた。これらの結果は、Cpa1 N256K変異によって誘導される炎症が発癌性Kras変異と相乗作用し、PDACの早期発症を促進することを示唆している。化生細胞の細胞間異質性と転写プログラムを探るため、KC-Cpa1、KC、Cpa1、およびCreの膵臓を対象にシングルセルRNAシーケンスを実施したところ、Cpa1 N256Kによる外分泌可塑性が早期ADM状態および管状細胞の炎症表現型（iDucts）として特徴付けられた。さらに、単一細胞RNAシーケンスは、管状細胞、顆粒球、および線維芽細胞間の疾患特異的なシグナル伝達も示唆した。これらの結果は、KC-Cpa1マウスモデルがCP誘発PDACの初期段階研究に有用であることを支持している。引用形式：Tanvi V. Inamdar、Ferdinand Krannich、Nico Hesselbarth、Atul Verma、Teresa Vauti、Ghanem El Kassem、Jasmine Hillmer、Michael Boettcher、Ivonne Regel、Heidi Griesmann、Irene Esposito、Markus Glaß、Monika Hämmerle、Patrick Michl、Helmut Laumen、Jonas Rosendahl。Hereditary chronic pancreatitis induced plasticity cooperates with mutant Kras in early pancreatic carcinogenesis abstract。AACR特別会議「がん研究における膵臓癌研究の進展―変革的ソリューションを導く新興科学」抄録集；ボストン、MA；2025年9月28日-10月1日；フィラデルフィア（PA）：AACR；Cancer Res 2025；85 (18Suppl₃)：抄録番号A026。
Inamdarら（Sun,）がこの問題を研究した。