要旨 B004: EMT関連インテグリンシグナル伝達が膵臓癌におけるRAS-GTP阻害への抵抗性を引き起こす

要旨 腫瘍形成性RASシグナル伝達を標的とすることは、膵管腺癌（PDAC）を含む多くのRAS依存性癌に対して効果的である可能性があります。しかし、RASを標的とした治療の臨床的有効性は、しばしば先天的または獲得した抵抗性によって制限されます。上皮-間葉転換（EMT）などの非遺伝的変化が抵抗性に関与していることが示唆されていますが、これらの適応がRASブロックを回避する正確なメカニズムは依然として十分に理解されていません。ここでは、膵臓癌の前臨床モデルにおけるRAS（ON）多選択的阻害剤RMC-7977に対する抵抗性の媒介因子としてEMT関連インテグリンシグナル伝達を定義します。患者由来のPDACオルガノイドの転写プロファイリングにより、RAS阻害剤抵抗性とインテグリンおよび細胞外マトリックス（ECM）関連遺伝子サインの発現との間に強い相関関係が認められました。ECMへの結合がRAS阻害剤の抵抗性を媒介することを示し、RAS独立性に機能的に関与する細胞-ECM相互作用を示唆しています。定量的リン酸化プロテオミクスにより、間葉性抵抗モデルにおけるRAS阻害後のRhoおよびRac効果器シグナル伝達キナーゼの選択的活性化が明らかになりました。私たちは、遺伝的および薬理学的アプローチを用いて、Rho/Racシグナル伝達がin vitroにおける抵抗性に必要かつ十分であることを確立しました。重要なのは、インテグリン、FAK、PAKなどのインテグリンシグナル伝達成分を阻害することで、in vitroでRMC-7977に対する感受性が回復したことです。全体として、私たちの前臨床結果は、インテグリン媒介シグナル伝達がEMT関連のRAS独立性の重要な推進因子であることを強調し、この経路を標的にすることがPDACにおけるRAS阻害に対する抵抗性を克服する可能性を示唆しています。