明確なNrf2シグナル伝達の閾値から得られたデータは、肺腫瘍の発生と進行を媒介する

要約KEAP1-NRF2経路の変異は、非小細胞肺癌（NSCLC）の症例の最大3分の1で発生し、しばしば治療への抵抗性と悪い転帰をもたらします。ここでは、ヒトNSCLCで見つかったKEAP1およびNRF2の変異のマウス対立遺伝子を開発し、それらが腫瘍の発生と進行に与える影響を包括的に調査しました。Keap1またはNrf2変異による慢性的なNRF2の安定化は、腫瘍抑制因子p53またはLKB1が存在しない場合でも腫瘍形成を誘発するには不十分でした。KrasG12D/+と組み合わせると、恒常的なNRF2活性化は肺腫瘍の発生と低悪性度腫瘍への肥厚の初期進展を促進しましたが、高悪性度腫瘍への進行を妨げ、その進行はNRF2の欠失によって逆転しました。最後に、KEAP1変異ヒトNSCLC細胞株におけるNRF2の過剰発現は、細胞増殖、生存、及び接着依存性のコロニー形成に有害であることが示されました。これらの結果は、肺腫瘍形成過程におけるNRF2の文脈依存性と活性閾値を確立します。