SETD1B変異はアポトーシス耐性とBCL2独立性をB細胞リンパ腫に付与する

転座t(14;18)はBCL2を活性化し、大部分の濾胞性リンパ腫（FL）において初期の遺伝子の障害と見なされている。驚くべきことに、FL患者はBCL2阻害剤であるベネトクラックスに反応しない。我々は、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼSETD1B（KMT2G）に影響を与える変異および欠失がFLの7％とびまん性大細胞B細胞リンパ腫（DLBCL）の16％に見られることを示した。SETD1Bの欠失は、ベネトクラックスと実験的MCL-1阻害剤に対して顕著な耐性を付与する。SETD1Bは腫瘍抑制因子としても作用し、リンパ腫の発生においてKMT2Dの喪失と協働する。人間のリンパ腫におけるSETD1Bの喪失は、通常KMT2Dの喪失と一致する。機構的には、SETD1Bは複数のプロアポトーシスBCL2ファミリープロテインの発現に必要である。逆に、KDM5ヒストンH3K4脱メチル化酵素の阻害剤はBIMおよびBIKの発現を回復させ、SETD1B欠失リンパ腫においてベネトクラックスと相乗効果を示す。これらの結果は、SETD1Bが細胞死のエピジェネティックな調節因子として機能し、リンパ腫におけるベネトクラックス感受性を高める薬理学的戦略を明らかにする。