Liver kinase b1によるPtbp1制御のピルビン酸キナーゼ筋肉の選択的スプライシングの調節が、 in vivo における血管平滑筋細胞の可塑性を制御する

要旨 目的 血管平滑筋細胞（VSMC）の可塑性は、VSMCが静止した収縮形態から他の機能的に異なる表現型へと表現型が切り替わる状態です。新たな証拠が、VSMCの可塑性が血管疾患の発症に重要な役割を果たすことを示唆していますが、VSMCの可塑性と運命を制御する重要な決定因子についてはほとんど知られていません。 方法と結果 Tamoxifen誘導性Lkb1flox/flox;Myh11-Cre/ERT2マウスにおける平滑筋細胞特異的なLkb1の欠失は、自己的および進行的に大動脈/動脈の拡張、動脈瘤、破裂、および早期死を誘導することがわかりました。単一細胞RNAシーケンシングおよびイメージングベースの系統追跡により、Lkb1欠損VSMCが初期の調節されたVSMCから線維芽細胞様および軟骨細胞様細胞に徐々に転換することが示され、石灰化および血管の破裂を引き起こしました。機構的に、Lkb1はポリピリミジントラクト結合タンパク質1（Ptbp1）の発現を調節し、ピルビン酸キナーゼ筋肉（PKM）アイソフォーム1および2の選択的スプライシングを制御します。VSMCにおけるLkb1の喪失はPKM2/PKM1比の増加をもたらし、好気的解糖を促進することによって代謝プロファイルを変化させます。PKM2活性化剤TEPP-46による治療は、Lkb1flox/flox;Myh11-Cre/ERT2マウスにおけるVSMCの変換および大動脈の拡張を回復させます。さらに、Lkb1発現が対照組織と比較して人間の大動脈瘤組織で減少し、VSMC運命のマーカーの変化とともに発見されました。 結論 Lkb1は、Ptbp1依存のPKMの選択的スプライシングを調節することによって、VSMCを収縮状態のまま維持し、VSMCの可塑性を抑制します。