単一細胞センサー分析によりRas-G12C薬剤耐性を可能にするシグナル伝達プログラムが明らかにされる

要旨 ラット肉腫ウイルス（Ras）-G12C阻害剤に対する臨床的抵抗性は課題である。がん細胞のサブポピュレーションは、薬剤耐性を促進するためにゲノムおよび転写変化を経ることが示されているが、これらの薬剤に応答して単一細胞レベルでのRasシグナル伝達に対する即時適応効果はよく理解されていない。ここでは、Rasバイオセンサーを使用して、単一細胞レベルで内因性Rasの活性とシグナル環境をプロファイリングした。Ras-G12C-グアノシン二リン酸阻害剤で処理されたあるKRas-G12C細胞のサブポピュレーションは、ゴルジでのワイルドタイプRasおよびミトコンドリアでの変異KRasによって駆動される適応的シグナル伝達および代謝の変化を経ることがわかった。私たちのRasバイオセンサーは、Rasシグナル伝達経路成分および代謝物チャネルの足場を通じてRasの活性化の仲介因子として主要なボールトタンパク質を特定した。全体として、私たちの方法を含む単一細胞レベルでの直接分析を促進する方法は、がん療法に応答して細胞のサブポピュレーションが採用する適応を報告することができ、薬剤耐性への洞察を提供する。