ヒトP2X4受容体のゲーティングは安定した細胞質キャップとユニークなアロステリックポケットによって調節される

要約 P2X受容体（P2XRs）は、同型および異型のトリマーからなるATP依存性イオンチャネルのファミリーであり、7つのサブユニット（P2X 1 – P2X 7）を含み、異なる脱感作の速度を付与します。P2XRの脱感作のヘリカルリコイルモデルは、細胞質キャップの安定性が脱感作の速度を設定すると提案していますが、遅い脱感作を示すP2XRsに対するその形成のタイミングは不明です。我々は、アポ、拮抗薬結合、および脱感作状態にあるフルレングスの野生型ヒトP2X 4受容体のクライオEM構造を報告します。この遅い脱感作性P2XRのアポおよび拮抗薬結合構造は、保持された細胞質キャップを含んでいるのに対し、脱感作状態の構造は含まれていないため、細胞質キャップはアゴニスト結合の前に形成されます。さらに、構造的および機能的データは、細胞質キャップが脂質によって安定化されて脱感作を遅らせることを示唆しており、P2X 4はさらに糖鎖修飾およびパルミトイル修飾を受けます。最後に、我々の拮抗薬結合抑制状態構造は、ヒト受容体に特有のアロステリックリガンド結合ポケットの特徴を明らかにし、低分子調節因子の開発を促進します。