アフィカムテンは、肥大型心筋症を治療するために設計された小分子心筋ミオシン阻害剤です

肥大型心筋症（HCM）は、筋小胞体の遺伝性疾患で、心臓の収縮力が過剰になります。第一世代の心筋ミオシン阻害剤であるマバカムテンは、閉塞性HCMにおける症状を改善します。ここでは、アフィカムテンという選択的な小分子心筋ミオシン阻害剤を紹介します。これは、リン酸塩の放出を強く遅らせることによってATPase活性を減少させ、弱いアクチン結合状態を安定させます。アフィカムテンは、マバカムテンとは異なるミオシン触媒ドメインのアロステリック部位に結合し、強くアクチンに結合した力発生状態に入るために必要な立体構造の変化を防ぎます。これにより、アフィカムテンは筋小胞体短縮を促進する機能的ミオシン頭の数を減少させます。アフィカムテンが心筋ミオシンのプレパワーストローク状態に結合したときの結晶構造は、平滑筋および速筋に対する選択性を理解するための基盤を提供します。さらに、心筋細胞および肥大したR403Q心筋ミオシン変異を持つマウスにおいて、アフィカムテンは心臓の収縮力を減少させます。我々の発見は、アフィカムテンがHCMに対する治療法としての期待を持つことを示唆しています。