CD33xCD123xCD70多特異性CD3結合DARPin MP0533によるAML白血病幹細胞の選択的T細胞媒介殺傷の誘導

要旨急性骨髄性白血病（AML）患者の予後は限られており、特に造血幹細胞（HSC）移植の適応がない高齢者や体調不良の患者においてその傾向が顕著です。この疾患は、クローンの異質性と従来の治療に対する抵抗性を特徴とする白血病幹細胞（LSC）によって駆動されています。したがって、これらの細胞は進行と再発の主要な原因であると考えられています。我々は、AML細胞上の3つの抗原（CD33、CD123、CD70）に同時に結合できる多特異性CD3結合設計アンキリンリピートタンパク質（DARPin）MP0533を設計しました。この計画は、少なくとも2つの抗原を共発現するAML細胞に対するアビディティ駆動のT細胞媒介殺傷を可能にすることを目指しています。in vitroでは、MP0533は2つ以上の標的抗原を表現するAML細胞株や患者由来のAMLブラスおよびLSCに対する選択的T細胞媒介殺傷を誘導し、健康なHSC、血液、内皮細胞を保護しました。高い選択性は、一重抗原ターゲットのT細胞エンゲージャーと比較して、正常なヒト血液におけるサイトカイン放出の著しい低下をもたらしました。異種移植AMLマウスモデルでは、MP0533は腫瘍に局在したT細胞の活性化とサイトカインの放出を引き起こし、腫瘍の完全除去を実現しながら全身的な副作用はありませんでした。これらの研究は、MP0533で使用される多特異的ターゲティング戦略がLSCに対する選択性の向上とクローンの異質性に対する有効性の向上の可能性を持ち、高い unmet needを持つこの患者群に新たな治療オプションをもたらすことが期待されることを示しています。MP0533は現在、再発または難治性AML患者における用量漸増第1相試験で評価されています（NCT05673057）。