オレイン酸およびリノール酸は、オートファジー制御による繊毛形成を阻害することによって軟骨細胞に酸化ストレスを誘発する

要旨 加齢者において一般的な関節疾患である変形性関節症（OA）に対する治療法の欠如は、依然として課題となっています。肥満は OA の一般的な危険因子です。軟骨細胞のオートファジーは OA の発症を遅らせる重要な役割を果たします。私たちの以前の研究では、OA と肥満を持つ患者の滑膜液（SF）において、OA のみを持つ患者と比較してオレイン酸（OLA）およびリノール酸（LA）のレベルが有意に上昇していること、ならびにこれらの分子がオートファジーの活性化に対して阻害効果を持つことが示されました。蓄積された証拠は、オートファジーと繊毛形成の間に逆相互作用の調節関係があることを示しています。しかし、オートファジー媒介の繊毛形成が OA の病因において重要な役割を果たすかどうかは不明です。本研究では、OLA および LA が軟骨細胞のオートファジー媒介繊毛形成を調節することによって OA の進行に影響を与えるかを明らかにすることを目指しました。私たちは、両方の分子が軟骨細胞においてこのプロセスを阻害することを発見しました。さらに、細胞内カルシウムおよび活性酸素種（ROS）のレベルが同時に増加しました。さらに、軟骨細胞におけるオートファジーと繊毛形成の関係を探求しました。ラパマイシンによるオートファジーの活性化は、OLA および LA によって引き起こされる繊毛形成の阻害を有意に軽減しました。重要なことに、軟骨細胞における AKT および mTOR の発現のダウンレギュレーションは、OLA および LA によって誘発されるオートファジー媒介の繊毛形成の阻害と ROS 蓄積媒介の炎症を逆転させました。これらの結果を総合すると、OLA および LA は、OA の病因においてオートファジー媒介の繊毛形成障害を介してカルシウム過負荷駆動の ROS 蓄積を誘発することを示唆しています。これらの発見は、軟骨細胞におけるオートファジーと繊毛形成を標的とすることが、OLA および LA によって誘導される OA の病因における保護戦略であることを示しています。