トリス・ベンザミドによるエストロゲン受容体コレギュレーター結合調節因子の構造-活性相関研究

エストロゲン受容体コレギュレーター結合調節因子 (ERXs) は、エストロゲン受容体α (ERα) とそのコレギュレーター蛋白質との相互作用を標的とする新しい分子群であり、乳癌における内分泌耐性を克服するための魅力的な戦略であることが証明されています。私たちは以前、ERα陽性乳癌細胞に対して有望な抗腫瘍活性を示した経口バイオアベイラブルなトリス・ベンザミドであるERX-11を報告しました。ERX-11における置換基の重要性を理解するために、構造-活性相関研究を行いました。さらに、結合親和性および生物活性を改善するために、N末端またはC末端に追加のアルキル置換基を導入しました。立体的拘束に基づくさらなる最適化により、C末端部分にtrans-4-フェニルシクロヘキシル基（18h）が同定され、ERX-11と比較して結合親和性が10倍以上向上し、細胞増殖抑制活性も向上しました。トリス・ベンザミド18hは、ERαとコレギュレーター間の相互作用を阻害し、ERα依存的な転写活性を抑制しました。これは、in vitroおよびin vivoの両方でERα陽性乳癌細胞に対して強い抗増殖活性を示し、ERα陽性乳癌治療のための有望な候補としての可能性を提供します。