加齢によって引き起こされる短鎖アシルCoA脱水素酵素は、リポファジーを抑制することによって加齢に関連した肝脂肪症を促進する

要旨 肝脂肪症は、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の発展における最初のステップであり、高齢者において頻繁に観察されます。しかし、根本的な分子メカニズムはほとんど知られていません。本研究では、最初にGSEA富化解析を用いて、脂肪酸のミトコンドリアβ酸化に関与し、高齢者における肝脂肪症と関連している可能性がある短鎖アシルCoA脱水素酵素（SCAD）を同定しました。その後、さまざまな年齢のヒトとマウスにおけるSCADの発現と肝トリグリセリド含量を調査したところ、トリグリセリドが著しく増加し、SCADが加齢した肝臓で上昇していることがわかりました。さらに、SCAD欠失マウスにおけるさらなる証拠は、SCADの欠失が肝臓の老化を遅らせ、加齢に関連した脂肪肝を改善することができることを示唆しています。SCADの欠失が脂肪症を軽減する分子経路の調査では、高齢の野生型マウスでは検出されていなかった脂肪滴のオートファジー的分解が、SCAD欠損老齢マウスでは維持されていることが明らかになりました。これは、高齢の野生型マウスの肝臓に豊富に存在するアセチルCoAの産生の減少によるものでした。結論として、私たちの発見は、SCADの抑制がリポファジーを促進することによって加齢に関連した肝脂肪症を防ぐ可能性があり、SCADが肝臓の老化とその関連する脂肪症の有望な治療標的となり得ることを示しています。