2058-LB: DA-1726、GLP1R/GCGR二重作動薬、肥満治療と脂質管理における有望なアプローチ

DA-1726は、IND承認後、肥満の第1相臨床試験に向けて準備されています。本研究では、この新しいオキシントモデュリン類似体の薬理学的効果に焦点を当てています。これは、ラットモデルにおいて脂質プロファイルの改善と体重減少に効果的であったことが示されています。以前の研究では、DA-1726は、体重減少が同様であるにもかかわらず、脂質レベルの改善においてティルゼパチドと異なる結果を示しました。したがって、DA-1726の直接的な脂質調整効果がティルゼパチドと比較して高コレステロールラットモデルで評価されました。その結果、DA-1726はT-CHO（-33.5%、-25.5%対照群; P0.05）およびLDL-C（-53.2%、-41.5%対照群; P0.05）の上昇を抑える点でティルゼパチドよりも効果的でした。この差異のある影響は、DA-1726のグルカゴン作用とGLP-1効果との関連から生じると考えられています。これらの差別的な効果が同じクラスの薬剤と区別できるのか評価しました。肥満マウスモデルにおいて、DA-1726は、サバドチドと同様の体重減少効果（-31.9%、-25.4%; P0.05対照群）を示した条件下で、T-CHO（-67.7%、-49.6%; P0.05対照群）およびTG（-49.5%、-41.2%; P0.05対照群）レベルを有意に低下させました。さらに、DA-1726はサバドチドに比べて優れた血糖降下を示しました（-54.7%、-30.4%対照群; P0.05）。興味深いことに、同じ作用機序にもかかわらず、DA-1726で治療されたマウスは食欲抑制に関する食事制限が少ないため、より多くの食物を摂取しながら同様の体重減少レベルを維持しました。この効果は、DA-1726のGLP-1とグルカゴン受容体活性比に起因している可能性があります。DA-1726のグルカゴン作用はエネルギー消費（EE）をさらに増加させ、褐色脂肪組織におけるEE関連遺伝子の発現を有意に増加させたと考えられています。要約すると、DA-1726は、グルカゴン作用を通じてコレステロール代謝を改善する効果において、類似または同一のメカニズムを持つ肥満治療薬の競争における差別化特性を有することが確認されました。