アルツハイマー病における海馬のトランスクリプトーム全体連関研究とミトコンドリア溶質輸送体の経路解析

遅発性アルツハイマー病 (AD) の病因発症機序は、加齢プロセス、有害なたんぱく質、脳の代謝異常、遺伝的リスクの組み合わせによるものであることがますます認識されています。AD の病因におけるミトコンドリア機能不全の役割は十分に評価されていますが、認知症を促進するミトコンドリア機能と遺伝的変動性との相互作用はまだ十分に理解されていません。本研究では、組織特異的トランスクリプトーム全体連関研究 (TWAS) とさらにメタ解析を用いて、三つの独立したコホートにおけるミトコンドリア溶質輸送体ファミリー (SLC25) 遺伝子とAD の遺伝的関連性を調査し、SLC25A10、SLC25A17 および SLC25A22 を含む三つのAD 感受性遺伝子を同定しました。神経画像データと三つの感受性遺伝子の海馬TWAS予測遺伝子発現を用いた統合解析では、AD患者における海馬萎縮率とのSLC25A22の逆相関が示され、性別、年齢、およびアポリポタンパク質E4 (ApoE4) の影響を上回りました。さらに、SLC25A22のダウンレギュレーションは、他の二つのトランスクリプトーム全体で有意な遺伝子と比較して、AD 発症との関連を示しました。経路およびネットワーク分析では、海馬におけるSLC25A22のダウンレギュレーションが神経機能と発達の欠陥に関連していることが示され、ヒトのグルタミン酸作動性神経細胞におけるSLC25A22発現の濃縮と一致しました。結果の最も簡潔な解釈は、海馬遺伝子発現の予測を通じてSLC25ファミリーにおけるAD感受性遺伝子を同定したことです。さらに、我々の発見は、AD のミトコンドリアカスケード仮説に対する機械的洞察をもたらし、ミトコンドリア関連遺伝子にターゲットを絞った精密医療の観点から、ADの早期予防のための診断ツールの将来の開発への道を開きます。