心脳疾患に対する多面発現性および特異的治療標的の同定：大規模プロテオームワイドメンデルランダム化および共局在化研究

背景 心臓と脳の連関は、複数の心脳疾患の基盤として特定されている。しかし、これらの疾患に対する有効な治療標的は依然として限られている。したがって、本研究ではメンデルランダム化（MR）および共局在化解析を用いて、心脳疾患に対する多面発現性および特異的治療標的を同定することを目的とした。方法 本研究では、発見コホートおよび再現コホートにおいて、それぞれ4,000種類以上の血漿タンパク質を対象とした2つの大規模なタンパク質量的形質遺伝子座研究を含めた。まずMRを用いて、タンパク質と20種類の心脳疾患との関連を推定した。続いて、結果の信頼性を高めるために共局在化解析を採用した。タンパク質標的の優先順位付けは、発見段階と再現段階の両方からの極めて頑健で有意な結果を含めることにのみ基づいた。最後に、タンパク質-遺伝子-薬物相互作用をさらに調査するためにDrug-Gene Interaction Databaseを活用した。結果 MRによる発見段階および再現段階において、心脳疾患に対する計46種類の標的タンパク質が頑健であると同定され、これには7種類の多面発現性治療タンパク質と39種類の特異的標的タンパク質が含まれていた。共局在化解析および標的タンパク質のエビデンスグレードの優先順位付けを行った結果、これらのタンパク質-疾患ペアのうち6つが強く推奨されるレベルに達した。例えば、PILRAタンパク質は洞不全症候群とAlzheimer’s diseaseに対して多面発現性効果を示し、一方でGRNは後者に対して特異的効果を示した。他方、APOL3、LRP4、およびF11は、それぞれ心筋症および虚血性脳卒中に対して特異的効果を示した。結論 本研究は心脳疾患に対する重要な治療標的の同定に成功し、予防薬または治療薬の開発に寄与するものである。