慢性ICA-1S曝露の前臨床試験：癌療法としての潜在的な強力なプロテインキナーゼC-ι阻害剤

プロテインキナーゼC-イオタ（PKC-ι）は、前立腺、乳房、卵巣、メラノーマ、神経膠腫細胞を含む多くの癌細胞で過剰発現する癌遺伝子です。以前のin vitro研究では、PKC-ι特異的阻害剤である5-アミノ-1-((1R,2S,3R,4R)-2-3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド（ICA-1S）が、急性および亜急性のマウスモデル毒性試験において低毒性を示し、移植癌細胞株を有するアチミックヌードマウスを治療する際に腫瘍成長を著しく減少させる有効な治療法であることが示されています。ICA-1Sを可能な治療薬として更に評価するために、慢性マウスモデル毒性試験がin vivoで行われ、動物の寿命のかなりの部分にわたる反復曝露からの長期的な影響や健康リスクについての推論が提供されました。被験者は、50 mg/kgから100 mg/kgの投与量で30日、60日、90日後も健康を維持しました。その後、心臓、肝臓、腎臓、脳組織を分析し、ICA-1Sの蓄積を評価し、臓器機能を評価するためにアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アルカリフォスファターゼ（ALK-P）、ガンマ-グルタミル転移酵素（GGT）、トロポニン、C反応性タンパク質（CRP）の血清レベルを測定しました。予測的in vitro/in silico方法を使用して、化合物処理細胞の高内容積イメージング（HCI）と表現型プロファイリングを組み合わせて、ヒトにおける化合物誘発の直接的な肝細胞毒性または腎近位尿細管細胞（PTC）毒性を予測しました。結論として、ICA-1Sは急性および慢性の毒性研究において低毒性を示し、潜在的な治療法としての可能性を示しています。