びまん性大細胞型Bリンパ腫におけるPolatuzumab vedotinに対する感受性の分子的決定因子

要旨 Polatuzumab vedotin（Pola-V）はB細胞受容体（BCR）のCD79Bサブユニットを標的とした抗体-薬物複合体です。従来の免疫化学療法と組み合わせることで、Pola-Vはびまん性大細胞型Bリンパ腫（DLBCL）における治療成績を改善します。Pola-Vの感受性の決定因子を特定するために、リンパ腫に対するPola-Vの毒性を調節する遺伝子やその標的であるCD79Bの表面発現を調べるためにCRISPR-Cas9スクリーニングを使用しました。私たちの結果は、Pola-Vエピトープのリンパ腫細胞表面での可用性やPola-Vの毒性に対するCD79Bの糖鎖化の顕著な影響を明らかにしました。N結合型糖鎖から唾液酸を除去する遺伝的、薬理学的、酵素的アプローチは、Pola-Vによるリンパ腫の殺傷を強化しました。Pola-Vの毒性は、胚中心由来のリンパ腫で再発的に不活化されるE3ユビキチンリガーゼであるKLHL6によっても調節されました。私たちは、KLHL6が正常および悪性の胚中心B細胞においてCD79Bを分解するターゲットであることを明らかにし、それによって表面BCR複合体の発現を決定します。私たちの発見は、リンパ腫治療としてPola-Vを最適化するための精密医療戦略を示唆しています。意義：これらの発見はPola-Vに対する反応の異質性の分子的基盤を解明し、CD79B特異的な腫瘍殺傷の効果を高めるために治療的に展開されうるアプローチを特定します。さらに、正常および悪性の胚中心B細胞がBCRの発現を調節するために使用する新しい翻訳後メカニズムを明らかにします。関連するコメントはLeveilleによるもので、p. 1577にあります。また、Merirantaらによる関連論文も参照してください。