リアノジン受容体2阻害剤の発見と構造–活性関係

リアノジン受容体2 (RyR2) は、心筋細胞の筋小胞体 (SR) に存在する大きなCa2+放出チャネルです。これは、筋収縮を開始するためにSRから細胞質にCa2+を放出する役割を果たします。RyR2の過剰活性は、不整脈性心疾患と関連していますが、これまでに特定の阻害剤は少数しか報告されていません。ここでは、化合物ライブラリからRyR2選択的阻害剤1を同定し、グリコール酸から合成しました。各サブ構エの構造–活性関係を調査するためにさまざまな誘導体を合成した結果、さらに2つのRyR2選択的阻害剤6と7が得られ、その中で6が最も強力でした。特に、化合物6は、カテコールアミン多形性心室頻拍 (CPVT) などの不整脈に関連するRyR2変異体R2474S、R4497CおよびK4750Qを発現する細胞においてもCa2+放出を阻害しました。この阻害剤は、RyR2の構造と動態に関する研究や、RyR2関連心疾患の治療薬候補の開発に向けたリード化合物として、便利なツールになることが期待されます。