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要旨 メニンはMLL1再配置によって生じた腫瘍形成融合タンパク質と相互作用し、これらの相互作用を妨げる小分子が現在、白血病治療のための臨床試験で調査されています。我々の研究は、マウスおよびヒトモデルにおいて、クロマチン重視および全ゲノムCRISPRスクリーニングを遺伝的、薬理学的、生化学的戦略と組み合わせたもので、MLL1-メニンおよびMLL3/4-UTXクロマチン修飾複合体間のスイッチとして作用する分子メカニズムの発見に繋がりました。MLL1-メニン複合体は、MLL3/4-UTX複合体が特定の遺伝子プロモーターに結合するのを防ぐことで、白血病細胞の生存維持に重要な役割を果たすことを示しました。メニン-MLL1の相互作用を中断すると、UTX依存的な腫瘍抑制遺伝子プログラムの転写活性化が起こり、これはマウスおよびヒトの白血病モデルにおける治療結果に大きく影響します。特に、CDK4/6阻害剤を介してこの遺伝子プログラムの治療的活性化が、メニン阻害剤に反応しない白血病細胞の抵抗性を克服することができます。このクロマチン上のMLL1-メニンとMLL3/4-UTX複合体間の分子スイッチの特定は、これらの進化的に保存されたエピジェネティック調節因子の複雑な役割を強調し、白血病治療試験における反応および抵抗性の根底にある分子メカニズムの理解と対処の重要性を示しています。引用形式: Yadira Soto-Feliciano. がんにおけるクロマチンアダプタープロテインの標的化要旨。American Association for Cancer Research年次総会2024の議事録に載せて; 第2部（遅発性、臨床試験、および招待要旨）; 2024年4月5-10日; サンディエゴ、CA。フィラデルフィア（PA）：AACR; Cancer Res 2024;84 (7Suppl): 要旨番号 SY05-01.
Yadira M. Soto‐Feliciano (金曜日) はこの質問を研究しました。